UFH skuteczniejsza od enoksaparyny w leczeniu sepsy i ARDS

Czy UFH może zrewolucjonizować leczenie sepsy?

Badanie porównawcze przeprowadzone na modelu zwierzęcym wykazało, że niefrakcjonowana heparyna (UFH) może mieć przewagę nad heparyną drobnocząsteczkową (enoksaparyną) w modulowaniu zaburzeń metabolicznych i ostrym zespole niewydolności oddechowej (ARDS) w przebiegu sepsy. Badanie to zostało przeprowadzone na szczurach z indukowaną sepsą metodą podwiązania i przekłucia kątnicy (CLP), która jest uznanym modelem doświadczalnym sepsy polimikrobowej.

Badana populacja obejmowała dorosłe samce szczurów Wistar o masie 200-250 g, podzielone na cztery grupy: grupę kontrolną (sham), grupę z indukowaną sepsą (CLP) bez leczenia, grupę CLP leczoną niefrakcjonowaną heparyną (200 U/kg i.p. w 6 i 12 h po zabiegu) oraz grupę CLP leczoną enoksaparyną (1,5 mg/kg i.p. 6 h po zabiegu). Po 24 godzinach od indukcji sepsy pobrano próbki krwi i tkanek do analizy.

Jakie biomarkery ujawniają działanie heparyny?

Głównym celem badania była ocena wpływu UFH i enoksaparyny na biomarkery ARDS oraz zaburzenia metaboliczne w przebiegu sepsy. Analizowano poziomy mediatorów zapalnych i przeciwzapalnych, w tym leukotrienu B4 (LTB4), leukotrienu E4 (LTE4), lipoksyny A4 (LXA4), lipoproteiny lipazy (LPL) oraz interleukiny-8 (IL-8). Dodatkowo badano ekspresję mRNA receptora dla zaawansowanych produktów glikacji (RAGE) i angiopoetyny-2 (ANG-2) w tkance płucnej oraz wykonano badania histopatologiczne płuc.

Wyniki wykazały, że indukcja sepsy spowodowała istotny wzrost poziomów LTB4, LTE4 i IL-8 w surowicy oraz ekspresji mRNA RAGE i ANG-2 w płucach, a także znaczące obniżenie poziomów LXA4 i LPL. Leczenie niefrakcjonowaną heparyną skutecznie obniżyło poziomy prozapalnych LTB4, LTE4 i IL-8 oraz ekspresję mRNA RAGE i ANG-2. Ponadto, UFH znacząco zwiększyła poziomy przeciwzapalnej LXA4 i metabolicznie ważnej LPL. Enoksaparyna również wykazała pewne działanie przeciwzapalne, skutecznie obniżając poziomy LTE4 i częściowo IL-8 oraz ekspresję mRNA RAGE i ANG-2, jednak jej efekt na LTB4 był mniej znaczący, a na poziom LPL praktycznie nie wpływała.

Czy zmiany histologiczne potwierdzają skuteczność terapii?

Badania histopatologiczne płuc potwierdziły, że UFH bardziej efektywnie łagodziła uszkodzenia płuc wywołane przez sepsę w porównaniu do enoksaparyny. W grupie leczonej UFH zaobserwowano lepiej zachowaną strukturę płatów płucnych, wyraźniejsze jamy pęcherzykowe oraz mniejsze pogrubienie i zapalenie ścian pęcherzyków płucnych.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw działania heparyny?

Wyniki sugerują, że niefrakcjonowana heparyna posiada nie tylko właściwości przeciwkrzepliwe, ale również znaczące działanie przeciwzapalne i modulujące metabolizm w przebiegu sepsy. Mechanizmy działania UFH mogą obejmować wiązanie i inaktywację białka wiążącego heparynę (HBP), które jest biomarkerem sepsy i wiąże się z ciężkością wstrząsu septycznego oraz dysfunkcją narządów. Ponadto, heparyna może modulować odpowiedź immunologiczną poprzez hamowanie produkcji cytokin prozapalnych i wiązanie się z białkami dopełniacza.

Warto zauważyć, że badanie wykazało, iż UFH znacząco zwiększa poziom LPL, co jest zgodne z wcześniejszymi ustaleniami Hammonda i wsp. z 2017 roku, którzy wykazali, że heparyna wiąże się z LPL, powodując jej uwolnienie do krwiobiegu, gdzie może rozkładać krążące triglicerydy. Podobnie, Braz-de-Melo i wsp. wykazali, że heparyna wzmacnia przeciwkrzepliwe działanie antytrombiny i może być korzystna w połączeniu z lekami fibrynolitycznymi u pacjentów z ciężkim COVID-19, jednocześnie regulując odpowiedź immunologiczną.

W badaniu po raz pierwszy zbadano również wpływ UFH i enoksaparyny na lipoksynę A4 w zwierzęcym modelu sepsy, wykazując że UFH może zwiększać poziomy LXA4. Walker i wsp. wykazali wcześniej, że lipoksyna A4 zmniejsza uszkodzenia w różnych modelach zapalenia, takich jak niedokrwienno-reperfuzyjne uszkodzenie nerek, zapalenie okrężnicy i ostre uszkodzenie płuc wywołane LPS, poprzez zapobieganie nadmiernemu napływowi neutrofili do miejsca uszkodzenia.

Czy UFH to ekonomiczna i perspektywiczna opcja terapeutyczna?

Badacze podkreślają, że UFH jest nie tylko skuteczniejsza od enoksaparyny w modulowaniu zaburzeń metabolicznych i ARDS w modelu sepsy, ale również stanowi bardziej ekonomiczną opcję terapeutyczną. Niefrakcjonowana heparyna jest tańsza, łatwiejsza w monitorowaniu, a jej antidotum jest łatwo dostępne w każdym szpitalu, co ma duże znaczenie w leczeniu sepsy. Szczególnie istotne jest to w kontekście kontrowersji dotyczących wyboru farmakologicznej antykoagulacji u pacjentów z sepsą i chorobami sercowo-naczyniowymi narażonymi na zdarzenia zakrzepowe. Enoksaparyna jest około czterdzieści razy droższa, a antidotum dla odwrócenia działania LMWH nie jest dostępne w wielu ośrodkach, podobnie jak oznaczenia stężenia leku w osoczu.

Badanie to otwiera również drogę do dalszych badań metabolomicznych w celu identyfikacji nowych celów terapeutycznych w sepsie i ARDS. Metabolomika jest nową dziedziną, która jednocześnie analizuje dużą liczbę związków biologicznych w celu identyfikacji istotnych klinicznie biomarkerów i ich celów terapeutycznych. Biorąc pod uwagę postępy w farmakologii i toksykologii mediatorów lipidowych, identyfikacja specyficznych celów może prowadzić do opracowania nowych strategii leczenia sepsy i ARDS. Potrzebne są dalsze badania w celu identyfikacji specjalizowanych mediatorów proresolucyjnych (SPM) i prozapalnych lipidów oraz ich związku z biomarkerami białkowymi.

Wyniki tego badania dostarczają nowych informacji na temat potencjalnych korzyści stosowania UFH jako wsparcia przeciwzapalnego w leczeniu sepsy, szczególnie w przypadkach powikłanych ARDS. Sugerują one, że UFH może modulować ARDS poprzez hamowanie metabolitów kwasu arachidonowego po ostrej ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej w przebiegu sepsy. Ułatwia to identyfikację potencjalnych biologicznych markerów teragnostycznych i lipidomicznych dla bardziej precyzyjnego leczenia, co może prowadzić do ulepszonych strategii terapeutycznych dla ostrego zapalenia ogólnoustrojowego i ARDS.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na modelu zwierzęcym wykazało, że niefrakcjonowana heparyna (UFH) przewyższa heparynę drobnocząsteczkową (enoksaparynę) w modulowaniu zaburzeń metabolicznych i ostrym zespole niewydolności oddechowej w przebiegu sepsy. Eksperyment na szczurach z indukowaną sepsą metodą CLP ujawnił, że UFH skuteczniej obniża poziomy prozapalnych mediatorów LTB4, LTE4 i IL-8 oraz ekspresję mRNA RAGE i ANG-2, jednocześnie zwiększając poziomy przeciwzapalnej lipoksyny A4 i lipoproteiny lipazy. Badania histopatologiczne potwierdziły lepsze zachowanie struktury płuc w grupie leczonej UFH. Mechanizmy działania obejmują wiązanie białka wiążącego heparynę, modulację odpowiedzi immunologicznej oraz regulację metabolizmu lipidów. Niefrakcjonowana heparyna stanowi również bardziej ekonomiczną opcję terapeutyczną, będąc czterdzieści razy tańszą od enoksaparyny, łatwiejszą w monitorowaniu i z dostępnym antidotum. Wyniki sugerują, że UFH może stać się perspektywicznym wsparciem przeciwzapalnym w leczeniu sepsy powikłanej ARDS, otwierając drogę do dalszych badań metabolomicznych i identyfikacji nowych celów terapeutycznych w tej śmiertelnie niebezpiecznej chorobie.