Heparyna drobnocząsteczkowa vs niefrakcjonowana w terapii pomostowej CF-LVAD

Dlaczego przeprowadzono badanie i kto był jego uczestnikiem?

Badanie retrospektywne kohortowe przeprowadzone w The Ohio State University Wexner Medical Center objęło pacjentów z wszczepionymi urządzeniami do wspomagania lewej komory serca z ciągłym przepływem (CF-LVAD) w okresie od stycznia 2012 do lipca 2020 roku. Celem badania było porównanie częstości występowania poważnych krwawień u pacjentów z CF-LVAD otrzymujących heparynę drobnocząsteczkową (LMWH) w porównaniu do dożylnej heparyny niefrakcjonowanej (IV UFH) jako terapii pomostowej przy subterapeutycznych wartościach INR podczas leczenia warfaryną.

Badana populacja obejmowała 90 zleceń u 62 unikalnych pacjentów w wieku 18-89 lat z wszczepionym urządzeniem CF-LVAD (HeartMate II, HVAD lub HeartMate 3), którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę LMWH lub IV UFH w warunkach szpitalnych lub jedną receptę na enoksaparynę w warunkach ambulatoryjnych, co najmniej 60 dni po wszczepieniu CF-LVAD. Wykluczono pacjentów z ciążą, historią małopłytkowości indukowanej heparyną (HIT), alergią na heparynę, masą ciała >150 kg lub koagulopatiami. Zgodnie z protokołem instytucjonalnym, pacjentom przepisywano IV UFH, jeśli ich CrCl wynosił <30 mL/min, jednak ostateczna decyzja należała do lekarza prowadzącego.

Jakie metody stosowano w terapii przeciwzakrzepowej?

Pacjenci otrzymywali IV UFH według protokołu instytucjonalnego rozpoczynającego się od dawki 12 jednostek/kg/godz. i dostosowywali do docelowego aPTT 72-95 s. Dawkowanie enoksaparyny wynosiło 1 mg/kg co 12 godzin w oparciu o rzeczywistą masę ciała pacjenta. Poziomy anty-Xa nie były mierzone u pacjentów w grupie LMWH. Średni wiek pacjentów wynosił 51,4 lat, średni wskaźnik masy ciała (BMI) 30,9 kg/m², a większość stanowili mężczyźni (68,9%), przy czym znacząco więcej mężczyzn było w grupie IV UFH. Czynniki ryzyka poważnych krwawień obejmowały historię wcześniejszych poważnych krwawień (36,7%), pooperacyjną niewydolność prawej komory (23,3%), terapię trzema lekami przeciwzakrzepowymi (5,6%), spożywanie alkoholu (11,1%) oraz wcześniejszy udar lub TIA (22,2%). Jednocześnie pacjenci mieli czynniki ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym większą liczbę urządzeń Heartmate II (57,8%) i Heartware (27,8%) w porównaniu do Heartmate 3 (14,4%), płeć żeńską (31,1%), historię nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leków (52,4%), palenie tytoniu (67,8%) i nadciśnienie tętnicze (82,2%). Aktywne zakażenie, będące czynnikiem ryzyka zarówno krwawienia, jak i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, występowało w 20% zleceń.

Większość pacjentów miała przepisaną terapię przeciwpłytkową oprócz leczenia przeciwzakrzepowego. Większość pacjentów otrzymywała kwas acetylosalicylowy w dawce 81 mg dziennie, jednak większość pacjentów z Heartware (HVAD) otrzymywała kwas acetylosalicylowy w dawce 325 mg dziennie. Kilku pacjentów miało przepisane alternatywne dawkowanie aspiryny, klopidogrel, dipirydamol lub podwójną terapię przeciwpłytkową.

Badanie obejmowało równą liczbę pacjentów stosujących LMWH i IV UFH. Każdy lek był przepisywany średnio 352 dni po wszczepieniu CF-LVAD. Pacjenci otrzymujący IV UFH spędzali większość czasu poza terapeutycznym zakresem aPTT zgodnie z protokołem badania. IV UFH był stosowany ponad dwa razy dłużej niż LMWH do leczenia pomostowego przy subterapeutycznym INR. Jednak większość pacjentów, którym przepisano LMWH, stosowała go w warunkach ambulatoryjnych. Dwóch pacjentów otrzymało LMWH z CrCl <30 mL/min, jednak żaden z nich nie doświadczył krwawienia ani zdarzeń zakrzepowych.

Czy wyniki badań zmieniają podejście do leczenia?

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była częstość występowania poważnych krwawień w ciągu 3 dni od otrzymania LMWH i 1 dnia od otrzymania IV UFH. Poważne krwawienia definiowano według kryteriów INTERMACS jako krwawienie prowadzące do zgonu, krwawienie śródczaszkowe, krwawienie wymagające transfuzji dwóch lub więcej jednostek koncentratu krwinek czerwonych w ciągu 24 godzin lub przyjęcia do szpitala lub interwencji chirurgicznej, występujące ≥7 dni po wszczepieniu CF-LVAD. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, wyniki śmiertelności i działania niepożądane leków.

Wyniki badania wykazały, że pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u jednego pacjenta (2,2%) w grupie LMWH i pięciu (11,1%) w grupie IV UFH. Odnotowano więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów przyjmujących LMWH (3 [6,7%]) w porównaniu do IV UFH (1 [2,2%]), choć różnice te nie były statystycznie istotne (p = 0,62). W każdej grupie terapeutycznej jeden pacjent zmarł z powodu zdarzenia zakrzepowo-zatorowego w ciągu 30 dni od otrzymania badanego leku. Nie stwierdzono różnicy w częstości transplantacji serca lub zdarzeń niepożądanych między grupami, z wyjątkiem częstości występowania drobnych krwawień, która była większa w grupie IV UFH (22,2% vs 6,7%, p = 0,04). Ogólna śmiertelność w dowolnym momencie była istotnie wyższa w grupie IV UFH (55,6% vs 22,2%, p = 0,001).

Charakterystyka każdego zdarzenia krwawienia i zakrzepowo-zatorowego związanego z IV UFH lub LMWH została szczegółowo przedstawiona w badaniu. Jedyne poważne krwawienie w grupie LMWH dotyczyło górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjenta z urządzeniem HeartMate 3, podczas gdy w grupie IV UFH wystąpiły krwawienia w klatce piersiowej, krwawienie z ucha, nosa i gardła, krwawienie śródczaszkowe oraz dwa przypadki krwawienia zaotrzewnowego, głównie u pacjentów z urządzeniami HeartMate II i HVAD.

Jakie wnioski i ograniczenia wynikają z analizy?

Badanie to jest pierwszym bezpośrednim porównaniem terapeutycznej dawki enoksaparyny (1 mg/kg co 12 godzin) z ciągłym IV UFH do leczenia pomostowego wszystkich pacjentów z CF-LVAD z subterapeutycznymi wartościami INR podczas terapii warfaryną. Wcześniejsze badania charakteryzowały się znaczną zmiennością w dawkowaniu enoksaparyny i czasie, w którym rozpoczynano jej podawanie po wszczepieniu CF-LVAD. Aktualnie wytyczne American Association for Thoracic Surgery (AATS) i International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) zalecają systemową antykoagulację u wszystkich pacjentów z CF-LVAD ze względu na ryzyko zakrzepicy urządzenia i zatorowości systemowej, jednak nie zawierają zaleceń dotyczących stosowania leków pomostowych przy subterapeutycznym INR poza okresem pooperacyjnym.

Enoksaparyna jest postrzegana jako atrakcyjna alternatywa dla IV UFH ze względu na możliwość uniknięcia hospitalizacji, zmniejszenie kosztów dla systemu opieki zdrowotnej i instytucji, zwolnienie łóżka szpitalnego dla innego chorego pacjenta oraz poprawę jakości życia pacjenta dzięki leczeniu w domu. W tym badaniu tylko dwóch pacjentów otrzymało enoksaparynę w warunkach szpitalnych, w porównaniu do wszystkich pacjentów, którzy otrzymali IV UFH, co sugeruje potencjalnie znaczne korzyści kosztowe związane z enoksaparyną.

Ograniczenia badania obejmują jego retrospektywny charakter, małą liczebność próby, krzyżowanie się grup leczenia oraz potencjalną stronniczość selekcji, widoczną w wyższym odsetku zleceń pacjentów IV UFH z wcześniejszymi poważnymi krwawieniami, anemią, owrzodzeniami żołądkowo-jelitowymi, cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek w porównaniu do LMWH. Dodatkowo, w zleceniach pacjentów dla IV UFH, większość czasu spędzonego na IV UFH była poza zakresem terapeutycznym, zwiększając ryzyko krwawienia lub zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Badanie oceniało zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 30 dni od otrzymania któregokolwiek z leków, jednak pacjenci mogli doświadczyć zdarzenia zakrzepowo-zatorowego po dłuższym czasie. Ponadto, w okresie badania w ośrodku wszczepiono mniej urządzeń HeartMate 3, co ograniczało ich ocenę w tym badaniu i ogólną ocenę przyszłości urządzeń CF-LVAD.

Podsumowując, nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania poważnych krwawień między pacjentami, którzy otrzymali enoksaparynę lub IV UFH jako terapię pomostową przy subterapeutycznym INR po wszczepieniu CF-LVAD, choć mała wielkość próby ograniczała moc wykrycia takich różnic. Ogólnie niska częstość powikłań krwotocznych i zakrzepowo-zatorowych związanych ze stosowaniem enoksaparyny czyni ją obiecującą opcją terapii pomostowej, pozwalającą uniknąć hospitalizacji, zmniejszyć koszty opieki zdrowotnej i poprawić jakość życia pacjentów. Potrzebne są większe prospektywne badania randomizowane, aby w pełni potwierdzić te wyniki.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w latach 2012-2020 objęło 90 przypadków u 62 pacjentów z wszczepionymi urządzeniami CF-LVAD, porównując skuteczność heparyny drobnocząsteczkowej i dożylnej heparyny niefrakcjonowanej w terapii pomostowej. Pacjenci otrzymywali IV UFH w dawce 12 jednostek/kg/godz. lub enoksaparynę w dawce 1 mg/kg co 12 godzin. Wyniki wykazały podobną częstość występowania poważnych krwawień w obu grupach, z nieznacznie wyższym odsetkiem w grupie IV UFH (11,1%) w porównaniu do LMWH (2,2%). Zaobserwowano więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w grupie LMWH (6,7%) niż IV UFH (2,2%), jednak różnice nie były statystycznie istotne. Śmiertelność ogólna była znacząco wyższa w grupie IV UFH. Badanie sugeruje, że enoksaparyna może być bezpieczną alternatywą dla IV UFH, oferując możliwość leczenia ambulatoryjnego i potencjalnie niższe koszty opieki zdrowotnej.