Enoksaparyna w przeszczepach macicy – nowe możliwości terapeutyczne

Czy enoksaparyna zmienia podejście do przeszczepów macicy?

Enoksaparyna wykazuje działanie ochronne w modelu niedokrwienia i reperfuzji macicy, co może mieć znaczenie dla przeszczepów macicy – wynika z badania opublikowanego w czasopiśmie “Acta Cirúrgica Brasileira”. Przeszczep macicy (UTx) stał się idealną metodą leczenia dla kobiet z niepłodnością spowodowaną czynnikiem macicznym, umożliwiając donoszenie ciąży z własnym genetycznie potomstwem bez komplikacji prawnych związanych z surogacją. Szacuje się, że bezwzględna niepłodność z powodu czynnika macicznego, wywołana wadami lub brakiem macicy, dotyka jedną na 500 kobiet w wieku reprodukcyjnym.

Historia przeszczepów macicy sięga 2000 roku, kiedy to przeprowadzono pierwszy zabieg zakończony usunięciem macicy po trzech miesiącach z powodu martwicy przeszczepu. Przełomowy moment nastąpił w 2014 roku, gdy zespół Brännströma przeprowadził pierwszy udany przeszczep macicy zakończony urodzeniem dziecka. Do tej pory odnotowano niewielką liczbę udanych przeszczepów macicy, przy czym większość z nich przeprowadzono dzięki żywym dawcom.

Jakie mechanizmy I/R ujawniają potencjał enoksaparyny?

Powodzenie przeszczepu macicy w dużej mierze zależy od zdolności do zminimalizowania uszkodzeń wywołanych przez niedokrwienie i reperfuzję (I/R). Wolne rodniki tlenowe, uszkodzenia komórkowe, procesy apoptotyczne, zapalenie, martwica i zaburzenia mikrokrążenia, które odgrywają kluczową rolę w procesie niedokrwienia i reperfuzji, mogą znacząco wpływać na ogólny sukces przeszczepu. W związku z tym badanie zapobiegawczego działania leków na te uszkodzenia ma istotne znaczenie dla powodzenia klinicznego.

W literaturze naukowej badano różne środki farmakologiczne, takie jak deksmedetomidyna, remifentanil, mykofenolan mofetylu, relaksyna, erytropoetyna, melatonina, glicyna, krocetyna i resweratrol, pod kątem ich zdolności do zapobiegania lub zmniejszania stresu oksydacyjnego i uszkodzeń I/R, które mogą wystąpić w modelach I/R macicy. Jednak w dostępnej literaturze nie znaleziono badania pokazującego wpływ enoksaparyny na niedokrwienie macicy w modelach szczurzych.

Jakie wyniki przynosi eksperymentalny model enoksaparyny?

Autorzy badania postanowili ocenić działanie enoksaparyny – heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) powszechnie stosowanej w ginekologii i położnictwie w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Enoksaparyna, poza znanym działaniem przeciwzakrzepowym, wykazuje również efekt przeciwzapalny i antyoksydacyjny, co teoretycznie mogłoby przyczynić się do ochrony tkanek podczas przeszczepu.

W badaniu wykorzystano model zwierzęcy składający się z 30 samic szczurów Wistar albino, podzielonych na trzy grupy: grupę kontrolną, grupę poddaną niedokrwieniu i reperfuzji (I/R) oraz grupę otrzymującą enoksaparynę przed procedurą I/R (I/R+E). W grupach I/R wywoływano niedokrwienie poprzez założenie mikronaczyniowego zacisku na aortę brzuszną dystalną tuż powyżej rozwidlenia tętnic biodrowych. Aby zapobiec krążeniu obocznemu, podwiązywano obustronne jajniki. Procedura obejmowała 1 godzinę niedokrwienia, po której następowała 1 godzina reperfuzji. W grupie I/R+E podawano podskórnie enoksaparynę w dawce 0,5 mg/kg na 2 godziny przed rozpoczęciem procedury.

Ocena histopatologiczna obejmowała analizę zmian nabłonkowo-gruczołowych endometrium (naciek komórek zapalnych, degeneracja komórek gruczołowych) oraz zmian podścieliskowych endo/miometrialnych (przekrwienie i krwotok, martwica, obrzęk, zakrzepica naczyniowa). Każda zmiana histopatologiczna była oceniana w skali od 0 do 2, w zależności od nasilenia uszkodzenia I/R. Badacze przeprowadzili również analizę biochemiczną, mierząc poziomy dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), katalazy (CAT) oraz aldehydu dimalonowego (MDA) – markera peroksydacji lipidów.

Wyniki badania wykazały, że chociaż nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w ocenie histopatologicznej między grupą I/R a grupą I/R+E, to wszystkie zmiany endo/podścieliskowe gruczołowe, z wyjątkiem martwicy, miały niższe wyniki w grupie otrzymującej enoksaparynę. Łączny wynik wszystkich zmian wyniósł 14 w grupie kontrolnej, 70 w grupie I/R i 64 w grupie I/R+E.

Co istotne, analiza biochemiczna dostarczyła bardziej obiecujących wyników. Poziomy MDA były znacząco podwyższone w grupie I/R w porównaniu z grupą kontrolną (p=0,000), a podanie enoksaparyny znacząco obniżyło poziom MDA w grupie I/R+E (p=0,000). Zaobserwowano również spadek aktywności SOD w grupie I/R w porównaniu z grupą kontrolną (p=0,000), podczas gdy podanie enoksaparyny znacząco zwiększyło aktywność SOD w grupie I/R+E w porównaniu z grupą I/R (p=0,000). Podobny wynik zaobserwowano w aktywności CAT, która również wykazała ten sam rezultat co aktywność SOD między grupami.

Jakie są mechanizmy uszkodzeń I/R i porównania z innymi badaniami?

Uszkodzenia I/R wynikające z reperfuzji stanowią złożony problem kliniczny. Powrót tlenu do tkanki po niedokrwieniu, w którym dominuje metabolizm beztlenowy i wzrastają poziomy wapnia, tworzy reakcje chemiczne, w których oksydaza ksantynowa przekształca nadmiar hipoksantyny w reaktywne rodniki tlenowe. Mechanizmy obronne przeciwko szybko rosnącym poziomom tych rodników są niewystarczające. W badaniu przeanalizowano mechanizmy antyoksydacyjne, w tym SOD i CAT, i stwierdzono, że enoksaparyna zwiększa aktywność tych antyoksydantów. Ponadto duże ilości reaktywnych rodników tlenowych powodują peroksydację lipidów, co wskazuje na MDA, który zwiększa uszkodzenia poprzez zwiększenie przepuszczalności błon i wewnątrzkomórkowe pęknięcia.

Jak podkreślają autorzy, jest to pierwsze badanie oceniające ochronne działanie enoksaparyny przeciwko uszkodzeniom I/R w macicy. Wcześniejsze badania wykazały korzystny wpływ heparyn drobnocząsteczkowych na uszkodzenia I/R w różnych tkankach, w tym jajnikach, mózgu, wątrobie, kończynach dolnych i tkance sercowej. W badaniu na modelu szczurzym, które badało ochronny wpływ enoksaparyny na uszkodzenia I/R jajników i jej wpływ na wyniki zapłodnienia in vitro, wykazano, że enoksaparyna minimalizuje uszkodzenia jajników i chroni rezerwę jajnikową.

W innym badaniu przeprowadzonym na tkance jajnika stworzono model I/R w celu określenia wyników uszkodzenia tkanki według parametrów przekrwienia naczyniowego, krwotoku, nacieku komórek zapalnych i degeneracji komórek. Podobnie jak w tym badaniu, nie zaobserwowano istotnej różnicy w ochronnym działaniu enoksaparyny na naciek komórek zapalnych i degenerację. Badanie, które wykazało znacznie większy krwotok w grupie enoksaparyny, stwierdziło, że sytuacja ta może być związana ze zwiększonym przepływem krwi, jednak uznało, że enoksaparyna ma pozytywny wpływ na rezerwę jajnikową.

W badaniu, w którym wywołano ostre uszkodzenie płuc u szczurów poprzez podwiązanie i nakłucie kątnicy (CLP), zauważono, że podobnie istotne zmiany histopatologiczne nie wystąpiły w grupie kontrolnej. Jednak wszystkie wyniki zmian tkankowych były niższe w grupie LMWH+CLP w porównaniu z samą grupą CLP. Badanie na modelu szczurzym dotyczące przeszczepu nerki wykazało, że LMWH znacząco zmniejszyły stan zapalny. Doniesiono również, że LMWH powodują spadek markerów zapalnych i stężenia stresu oksydacyjnego u pacjentów poddawanych hemodializie.

Jakie ograniczenia kryją się w badaniu i jakie są perspektywy?

Autorzy wskazują na pewne ograniczenia badania, w tym fakt, że zastosowany model 1-godzinnego niedokrwienia i 1-godzinnej reperfuzji nie odzwierciedla w pełni sytuacji klinicznej. Ponadto, chociaż wynik zakrzepicy naczyniowej był niższy w grupie I/R+E w porównaniu z grupą I/R, sugerując, że enoksaparyna była na poziomie terapeutycznym w tkance macicy, nie zastosowano schematu dawkowania dla enoksaparyny. Dlatego potrzebne są dalsze badania nad uszkodzeniami I/R jako modelem eksperymentalnym.

Badanie to ma istotne implikacje dla przyszłych procedur przeszczepu macicy, sugerując, że enoksaparyna może być skuteczna w łagodzeniu stresu oksydacyjnego, prawdopodobnie dzięki swoim właściwościom antyoksydacyjnym. Potrzebne są dalsze badania z większymi schematami, aby pomóc w opracowaniu optymalnych protokołów dla przeszczepów macicy, które mają stać się coraz powszechniejsze w leczeniu niepłodności z czynnikiem macicznym.

Podsumowanie

Badanie opublikowane w “Acta Cirúrgica Brasileira” przedstawia pierwsze wyniki dotyczące wpływu enoksaparyny na uszkodzenia związane z niedokrwieniem i reperfuzją (I/R) w kontekście przeszczepów macicy. W eksperymencie na modelu szczurzym wykazano, że enoksaparyna znacząco wpływa na parametry biochemiczne: obniża poziom aldehydu dimalonowego (MDA) oraz zwiększa aktywność dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) i katalazy (CAT). Mimo że w ocenie histopatologicznej nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic między grupami, zauważono tendencję do zmniejszenia zmian endo/podścieliskowych gruczołowych w grupie otrzymującej enoksaparynę. Wyniki sugerują potencjalne zastosowanie enoksaparyny w protokołach przeszczepu macicy, szczególnie w kontekście jej właściwości antyoksydacyjnych i przeciwzapalnych. Badanie, mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, otwiera nowe perspektywy w dziedzinie transplantacji macicy, która staje się coraz bardziej znaczącą metodą leczenia niepłodności z czynnikiem macicznym.