Enoksaparyna w IVF u kobiet ATA-positive – wyniki badania klinicznego

Czy enoksaparyna może poprawić wyniki ciąż u kobiet z autoimmunologicznymi zaburzeniami tarczycy?

Obecność przeciwciał przeciwtarczycowych (ATA) u kobiet w ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań położniczych – od poronień po nadciśnienie indukowane ciążą. Problem dotyczy nawet 20% ciężarnych, a co istotne – około 75% z nich pozostaje w eutyreozie. Dotychczasowe strategie terapeutyczne koncentrowały się głównie na suplementacji lewotyroksyny u pacjentek z niedoczynnością tarczycy, jednak coraz więcej dowodów wskazuje, że sama normalizacja poziomu hormonów tarczycowych nie wystarcza do zapobiegania niekorzystnym wynikom ciążowym u kobiet ATA-positive.

Retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w Krishna IVF Clinic w Visakhapatnam (Indie) objęło 80 kobiet z dodatnimi przeciwciałami przeciwtarczycowymi, które zaszły w ciążę dzięki zapłodnieniu in vitro. Wszystkie pacjentki otrzymywały enoksaparynę w dawce 40 mg podskórnie raz dziennie, rozpoczynając od transferu zarodka aż do porodu lub zakończenia ciąży. Badanie trwało od stycznia 2021 do maja 2024 roku.

Mechanizmy prowadzące do powikłań ciążowych u kobiet ATA-positive wykraczają poza zaburzenia hormonalne. Kluczową rolę odgrywa dysregulacja immunologiczna – nierównowaga między komórkami prozapalnymi (Th1, Th17) a przeciwzapalnymi (Th2, Treg), która może zakłócać implantację i rozwój płodu. Dodatkowo obserwuje się nadaktywność komórek NK (natural killer), nieprawidłową produkcję cytokin oraz stan nadkrzepliwości. Te wielotorowe zaburzenia wymagają terapii wykraczającej poza standardową suplementację hormonalną.

Kogo objęło badanie i jak wyglądała metodyka?

Do analizy włączono niepłodne kobiety w wieku 20-40 lat (średnia 30,9 ± 3,6 roku), u których stwierdzono obecność przeciwciał anty-TPO i/lub anty-TgAb. Kryteria włączenia obejmowały BMI 18-40 kg/m² oraz rozpoznanie niepłodności. Wykluczano pacjentki z historią alergii na leki, zakażeniami (HIV, HBV, HCV), chorobami nowotworowymi, czynną małopłytkowością, hiperandrogenizmem czy podejrzeniem endometriozy.

Wśród przyczyn niepłodności dominowały: zespół policystycznych jajników (PCOS) – 18,8%, adenomioza – 15% oraz czynniki jajowodowe – 10%. Istotny odsetek pacjentek miał w wywiadzie wczesne poronienia (23,8%), a także choroby współistniejące – cukrzycę (12,5%) i nadciśnienie tętnicze (16,3%). Co ważne, 62,5% kobiet było wcześniej leczonych lewotyroksyną z powodu niedoczynności tarczycy i osiągnęło eutyreozę przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną.

Większość pacjentek (87,5%) była dodatnia dla przeciwciał anty-TgAb, a 70% dla anty-TPO. Średnie stężenie przeciwciał anty-TgAb wynosiło 205,5 ± 337,1 IU/ml, natomiast anty-TPO – 237 ± 321,2 IU/ml. Tak wysokie wartości potwierdzają znaczną aktywność autoimmunologiczną w badanej grupie.

Jak enoksaparyna wpłynęła na wskaźnik żywych porodów?

Pierwotny punkt końcowy – odsetek ciąż zakończonych żywym porodem – osiągnięto u 78 z 80 pacjentek (97,5%). To niezwykle wysoki wynik, szczególnie w kontekście grupy wysokiego ryzyka. Dla porównania, metaanaliza Prummel i Wiersinga wykazała średni wskaźnik poronień na poziomie 27% u kobiet ATA-positive, co jest dziesięciokrotnie wyższe niż w obecnym badaniu (2,5%).

Wskaźnik poronień w analizowanej grupie wyniósł zaledwie 2,5% (2/80), co znacząco odbiega od danych literaturowych. Busnelli i współpracownicy w systematycznym przeglądzie i metaanalizie obliczyli iloraz szans dla poronienia u kobiet z prawidłową funkcją tarczycy, ale dodatnimi przeciwciałami, na poziomie OR = 1,44 (95% CI: 1,06-1,95; p = 0,02). Wyniki obecnego badania sugerują, że wczesne włączenie enoksaparyny – już po transferze zarodka – może skutecznie modulować odpowiedź autoimmunologiczną i redukować ryzyko utraty ciąży.

Interesujące jest również to, że korzyść tę obserwowano niezależnie od wcześniejszego wyrównania funkcji tarczycy lewotyroksyną. Wcześniejsze badania wykazały, że lewotyroksyna nie poprawia wyników ciążowych u kobiet z eutyreozą i dodatnimi przeciwciałami anty-TPO, co podkreśla potrzebę alternatywnych strategii terapeutycznych wykraczających poza samą suplementację hormonalną.

Jakie powikłania położnicze zaobserwowano w badanej grupie?

Analiza wtórnych punktów końcowych ujawniła różnice w częstości powikłań między ciążami pojedynczymi a bliźniaczymi. Nadciśnienie indukowane ciążą (PIH) występowało istotnie częściej w ciążach bliźniaczych – 25,9% vs 8,3% w ciążach pojedynczych (p = 0,0489). Mimo to, ogólna częstość PIH (14,7%) była niższa niż w innych badaniach: Meena i wsp. raportowali 30%, a Bhattacharyya i zespół – 16,6%.

Częstość występowania wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu (IUGR) była niska – 4,2% w ciążach pojedynczych i 7,4% w bliźniaczych. To znacząco mniej niż w badaniach Meena i wsp. (15%) czy Saki i zespołu (28%) u pacjentek z dodatnimi przeciwciałami anty-TPO. Sugeruje to, że enoksaparyna może poprawiać funkcję łożyska, prawdopodobnie poprzez działanie immunomodulujące wspierające prawidłową implantację.

Cukrzyca ciążowa (GDM) wystąpiła u 24,4% pacjentek, co jest zgodne z danych Tang i wsp. oraz Ying i zespołu, którzy wykazali związek między ATA a zwiększonym ryzykiem GDM. Wysoka częstość GDM może wynikać zarówno z technik wspomaganego rozrodu, jak i starszego wieku matek. Enoksaparyna nie wpłynęła na redukcję tego powikłania, co sugeruje, że mechanizmy prowadzące do GDM są niezależne od jej działania przeciwzakrzepowego i immunomodulującego.

Inne powikłania występowały rzadko: krwawienie w pierwszym trymestrze – 10%, małowodzie – 6,4%, a oddzielenie łożyska – zaledwie 1,3%. Niska częstość oddzielenia łożyska może wynikać z właściwości enoksaparyny zapobiegających stanowi zapalenia i zakrzepicy w łożysku, co poprawia proces łożyskowania.

Jak wyglądały wyniki neonatologiczne w obu grupach?

Większość ciąż pojedynczych (95,7%) zakończyła się porodem o czasie, podczas gdy w ciążach bliźniaczych odsetek ten wyniósł 60,7%. Podwyższona częstość porodów przedwczesnych w ciążach bliźniaczych (39,3%) jest oczekiwanym zjawiskiem związanym z większym ryzykiem powikłań w ciążach mnogich.

W ciążach pojedynczych 83% noworodków miało masę urodzeniową ≥2,5 kg, co wskazuje na prawidłowy wzrost płodu. Natomiast w ciążach bliźniaczych aż 81,1% dzieci urodziło się z niską masą urodzeniową (<2,5 kg), co jest typowe dla ciąż mnogich ze względu na ograniczoną przestrzeń wewnątrzmaciczną i wyższą częstość porodów przedwczesnych (p < 0,001).

Chen i współpracownicy wykazali związek między dodatnimi przeciwciałami anty-TPO a niską masą urodzeniową. Obecne badanie pokazuje jednak, że mimo obecności ATA, leczenie enoksaparyną może wspierać korzystne wyniki porodowe, szczególnie w ciążach pojedynczych. Co szczególnie istotne – nie odnotowano żadnego przypadku śmiertelności okołoporodowej, podczas gdy Männistö i zespół w 2009 roku raportowali wskaźnik śmiertelności okołoporodowej na poziomie 2,4% u kobiet z dodatnimi przeciwciałami anty-TPO.

Czy leczenie enoksaparyną było bezpieczne?

Profil bezpieczeństwa enoksaparyny w badanej grupie był korzystny – nie zaobserwowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych. Nie odnotowano przypadków małopłytkowości, epizodów zakrzepowych, krwawień przedporodowych lub poporodowych ani alergicznych reakcji skórnych. Nie wystąpiły również krwiaki w miejscu wstrzyknięcia ani znaczące podskórne siniaki.

Żadna pacjentka nie wymagała przerwania leczenia enoksaparyną z powodu działań niepożądanych. Te obserwacje są zgodne z wcześniejszą literaturą wskazującą, że enoksaparyna jest generalnie dobrze tolerowana u kobiet w ciąży, szczególnie w dawce profilaktycznej 40 mg/dobę.

Brak poważnych powikłań krwotocznych jest szczególnie istotny w kontekście długotrwałego stosowania leku – od transferu zarodka aż do porodu. Potwierdza to, że enoksaparyna w tej dawce nie zwiększa istotnie ryzyka krwawień, co jest kluczowe dla bezpieczeństwa matki i płodu w okresie ciąży i porodu.

Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć korzystne działanie enoksaparyny?

Enoksaparyna działa na kilku poziomach, co może wyjaśniać jej skuteczność u kobiet ATA-positive. Po pierwsze, jako heparyna drobnocząsteczkowa wykazuje działanie przeciwzakrzepowe, zapobiegając mikrozakrzepom w naczyniach łożyskowych. Stan nadkrzepliwości jest jednym z kluczowych mechanizmów prowadzących do powikłań ciążowych u kobiet z autoimmunologicznymi zaburzeniami tarczycy.

Po drugie, enoksaparyna może modulować odpowiedź immunologiczną. W ciąży prawidłowej obserwuje się zwiększoną częstość komórek Th2, Treg i Breg, które kontrolują różnicowanie i funkcję komórek zapalnych. U kobiet z autoimmunologicznymi chorobami tarczycy, takimi jak choroba Hashimoto, dochodzi do zwiększonej odpowiedzi Th1 i Th17 wraz z ich cytokinami, przy jednoczesnym zmniejszeniu częstości i funkcji komórek Th2 i Treg. Enoksaparyna może częściowo przywracać tę równowagę.

„Nasze wyniki sugerują, że wczesne zastosowanie enoksaparyny może znacząco poprawić wyniki terapii poprzez modulację stanu nadmiernej aktywacji immunologicznej i nadkrzepliwości charakterystycznych dla pacjentek ATA-positive poddawanych IVF” – piszą autorzy badania.

Po trzecie, heparyny drobnocząsteczkowe promują transkrypcję i uwalnianie czynnika wzrostu łożyskowego (PlGF) z komórek śródbłonka, co może przyczyniać się do redukcji ryzyka stanu przedrzucawkowego. Dodatkowo enoksaparyna zapobiega zakrzepowo-zapalnemu uszkodzeniu łożyska, poprawiając proces łożyskowania i zmniejszając ryzyko takich powikłań jak IUGR czy oddzielenie łożyska.

Jak te wyniki mają się do aktualnej wiedzy i praktyki?

Tradycyjnie większość dowodów łączących autoimmunologiczne zaburzenia tarczycy z niekorzystnymi wynikami ciążowymi koncentrowała się na kobietach z jawną dysfunkcją tarczycy, szczególnie niedoczynnością. Wytyczne kliniczne zalecają suplementację lewotyroksyny jako podstawowe leczenie poprawiające wyniki ciążowe w tej populacji pacjentek. Jednak około 75% kobiet w ciąży z autoimmunologicznymi zaburzeniami tarczycy wykazuje eutyreozę.

Kluczowym odkryciem ostatnich lat jest fakt, że sama korekta poziomu hormonów tarczycy u kobiet z dodatnimi ATA nie jest wystarczająca do zapobiegania niekorzystnym wynikom matczynym i płodowym. Kilka badań wykazało, że lewotyroksyna nie poprawia wyników ciążowych u kobiet z eutyreozą i dodatnimi przeciwciałami anty-TPO. To podkreśla istnienie mechanizmów niezależnych od statusu hormonalnego tarczycy, które wymagają odrębnego podejścia terapeutycznego.

Obecne badanie wypełnia istotną lukę w wiedzy, dostarczając danych z praktyki klinicznej dotyczących stosowania enoksaparyny u kobiet ATA-positive poddawanych IVF. Wcześniejsze metaanalizy i badania z randomizacją oceniały skuteczność enoksaparyny u kobiet z nawracającymi poronieniami i trombofiliami, jednak jej rola w ciążach IVF u pacjentek ATA-positive nie była dobrze udokumentowana.

Szczególnie istotne jest to, że badanie przeprowadzono w Indiach, zapewniając dane z kraju rozwijającego się, gdzie dostęp do zaawansowanych terapii może być ograniczony, a populacja pacjentek może różnić się charakterystyką demograficzną i kliniczną od populacji zachodnich.

Jakie są główne ograniczenia tego badania?

Retrospektywny charakter badania stanowi jego podstawowe ograniczenie. Brak randomizacji i grupy kontrolnej uniemożliwia bezpośrednie porównanie z pacjentkami nieleczonymi enoksaparyną lub otrzymującymi inne interwencje. Nie można więc z całą pewnością stwierdzić, że obserwowane korzystne wyniki są wyłącznie efektem działania enoksaparyny.

Relatywnie niewielka liczba uczestniczek (n=80) ogranicza moc statystyczną badania i możliwość wykrycia rzadszych powikłań lub efektów ubocznych. Dodatkowo, obecność innych przyczyn niepłodności (PCOS, adenomioza, czynniki jajowodowe) oraz chorób współistniejących (cukrzyca, nadciśnienie) mogła wpływać na wyniki ciążowe niezależnie od stosowania enoksaparyny.

Badanie nie uwzględniało również długoterminowej obserwacji dzieci, co uniemożliwia ocenę potencjalnych późnych efektów ekspozycji na enoksaparynę w życiu płodowym. Brak danych dotyczących dawkowania lewotyroksyny u pacjentek z niedoczynnością tarczycy oraz szczegółowych informacji o kontroli poziomu TSH w trakcie ciąży stanowi kolejne ograniczenie.

Autorzy podkreślają potrzebę przeprowadzenia dużego, randomizowanego badania klinicznego z długoterminową obserwacją, które potwierdziłoby wyniki obserwowane w tym badaniu z praktyki klinicznej i pozwoliło na bardziej precyzyjne określenie roli enoksaparyny w tej grupie pacjentek.

Co oznaczają te wyniki dla praktyki klinicznej w leczeniu niepłodności?

Badanie dostarcza obiecujących danych sugerujących, że enoksaparyna może stanowić wartościową opcję terapeutyczną dla kobiet ATA-positive poddawanych zapłodnieniu in vitro. Niezwykle wysoki wskaźnik żywych porodów (97,5%), bardzo niski odsetek poronień (2,5%) oraz korzystny profil powikłań położniczych wskazują na potencjał tej interwencji w poprawie wyników ciążowych w tej grupie wysokiego ryzyka.

Szczególnie istotne jest to, że korzyści obserwowano u pacjentek z eutyreozą, co podkreśla znaczenie mechanizmów wykraczających poza sam status hormonalny tarczycy. Dualne działanie enoksaparyny – przeciwzakrzepowe i immunomodulujące – może skutecznie adresować zarówno stan nadkrzepliwości, jak i dysregulację immunologiczną charakterystyczną dla autoimmunologicznych zaburzeń tarczycy.

Korzystny profil bezpieczeństwa, bez poważnych zdarzeń niepożądanych i bez konieczności przerwania leczenia u żadnej pacjentki, dodatkowo wspiera rozważenie enoksaparyny jako opcji terapeutycznej. Jednak ze względu na ograniczenia badania – retrospektywny charakter, brak grupy kontrolnej i niewielką liczbę uczestniczek – potrzebne są dalsze prospektywne badania z randomizacją, które definitywnie potwierdzą te obiecujące obserwacje i określą optymalne protokoły stosowania enoksaparyny w tej populacji pacjentek.