Enoksaparyna vs dalteparyna w profilaktyce VTE po artroplastyce

Czy artroplastyka stawu stawia wyzwania w profilaktyce VTE?

Artroplastyka stawu biodrowego (THA) i kolanowego (TKA) to jedne z najczęściej wykonywanych zabiegów ortopedycznych na świecie. Pomimo ich niezaprzeczalnych korzyści w leczeniu zaawansowanych chorób zwyrodnieniowych stawów, zabiegi te wiążą się z istotnym ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych (VTE), w tym zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatorowości płucnej (PE). Bez skutecznej profilaktyki przeciwzakrzepowej częstość występowania VTE u tych pacjentów może przekraczać 40-80%, przy czym część przypadków może prowadzić do potencjalnie śmiertelnej zatorowości płucnej.

Wytyczne kliniczne głównych organizacji, takich jak American College of Chest Physicians (ACCP) i National Institute for Health and Care Excellence (NICE), zalecają rutynową profilaktykę przeciwzakrzepową u wszystkich pacjentów poddawanych dużym operacjom ortopedycznym kończyn dolnych. Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) od dawna stanowią podstawę farmakologicznej profilaktyki przeciwzakrzepowej ze względu na przewidywalną farmakokinetykę, łatwość podawania podskórnego i korzystny profil bezpieczeństwa w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną (UFH) i antagonistami witaminy K.

Jakie różnice wykazują badania między enoksaparyną a dalteparyną?

Pomimo ich szerokiego zastosowania, bezpośrednie porównania tych leków u pacjentów poddawanych THA i TKA są ograniczone i często niejednorodne. Większość dostępnych dowodów pochodzi z małych badań lub analiz retrospektywnych, pozostawiając niepewność co do tego, która LMWH jest preferowana pod względem zapobiegania VTE, ryzyka krwawienia i efektywności kosztowej. Aspekty ekonomiczne są szczególnie istotne, ponieważ wybory receptariuszowe są często uzależnione od kosztów nabycia i podania leków, a nawet niewielkie różnice w przeliczeniu na pacjenta mogą mieć znaczące implikacje finansowe w przypadku dużych populacji chirurgicznych.

Przegląd systematyczny literatury zidentyfikował trzy badania bezpośrednio porównujące enoksaparynę z dalteparyną w profilaktyce VTE po artroplastyce stawu biodrowego i kolanowego: jedno małe badanie randomizowane (RCT) i dwa retrospektywne badania kohortowe, obejmujące łącznie 1167 pacjentów. Badanie randomizowane Biławicz i wsp. (2020) objęło 66 pacjentów, natomiast badania obserwacyjne Krotenberga i wsp. oraz Holdena i Maceiry włączyły odpowiednio 461 i 640 pacjentów.

W badaniu Biławicz i wsp. enoksaparyna była podawana w dawce 40 mg podskórnie raz dziennie, podczas gdy dalteparyna w dawce 5000 IU raz dziennie. Pierwsza dawka profilaktyczna była podawana 12 godzin przed operacją, a następnie raz dziennie; dawka pooperacyjna ≥12 godzin po operacji. Wszyscy pacjenci otrzymali znieczulenie podpajęczynówkowe z użyciem 0,5% Marcaine Spinal Heavy przez igłę 26G.

Analiza skuteczności w zapobieganiu VTE wykazała, że w badaniu randomizowanym nie odnotowano żadnych przypadków objawowego VTE w obu grupach w ciągu trzymiesięcznej obserwacji. W badaniu Krotenberga i wsp. zaobserwowano trzy przypadki (1,9%) DVT w grupie enoksaparyny w porównaniu do jednego przypadku (0,3%) w grupie dalteparyny. Skorygowany iloraz szans (dalteparyna vs. enoksaparyna) wynosił 0,160 (95% CI 0,016-1,569). Natomiast w badaniu Holdena i Maceiry odnotowano odwrotną tendencję: jeden przypadek (0,65%) VTE w grupie enoksaparyny wobec ośmiu przypadków (1,64%) w grupie dalteparyny. Ogólnie, częstość występowania objawowego VTE była niska przy stosowaniu obu leków, a żadna konsekwentna różnica między nimi nie została wykazana.

Czy bezpieczeństwo i koszty różnicują terapię profilaktyczną?

W zakresie bezpieczeństwa, w żadnym z badań nie zgłoszono przypadków poważnych krwawień. Badanie randomizowane wykazało jednak wyższy odsetek transfuzji krwi w grupie enoksaparyny (50% pacjentów) w porównaniu do grupy dalteparyny (25% pacjentów), co sugeruje możliwe różnice w hemostazach okołooperacyjnych. Ryzyko względne wyniosło 2,00 (95% CI 1,01-3,98), a różnica ryzyka +25% (95% CI +2,5% do +47,5%). Całkowita objętość krwinek czerwonych w ml była również wyższa w kohorcie enoksaparyny z medianą 150 (zakres 0-600) w porównaniu do 0 (zakres 0-1040) w kohorcie dalteparyny (p = 0,04). Dodatkowo, czas krwawienia Duke’a był krótszy przy stosowaniu dalteparyny i znacząco krótszy w 5. dniu: 130 ± 36 s vs. 150 ± 38 s w grupie enoksaparyny (p = 0,03).

W badaniu kohortowym Krotenberga i wsp. odnotowano jedynie niewielkie krwawienia u sześciu pacjentów (3,7%) w grupie enoksaparyny i ośmiu pacjentów (2,3%) w grupie dalteparyny, z ilorazem szans 0,634 (95% CI 0,209-1,922). Złożone ryzyko (ryzyko wystąpienia DVT lub krwawienia) wyniosło 5,6% w grupie enoksaparyny i 2,7% w grupie dalteparyny (iloraz szans 0,471, 95% CI 0,178-1,247). Badanie Holdena i Maceiry nie raportowało wyników dotyczących krwawień.

Istotnym aspektem była również analiza ekonomiczna przeprowadzona w badaniu Krotenberga i wsp., która wykazała, że skorygowane per capita koszty profilaktyki były o 129 dolarów niższe przy stosowaniu dalteparyny w porównaniu do enoksaparyny. Oszczędności różniły się w zależności od typu zabiegu (108 dolarów dla THA vs. 153 dolary dla TKA). Koszty jednostkowe były oparte na dawkach 30 mg enoksaparyny i 2500-5000 IU dalteparyny (Red Book, 2000), z dodatkową opłatą 5 dolarów za dawkę za wydanie przez aptekę.

Czy ograniczenia badań wpływają na ich interpretację?

Należy jednak podkreślić istotne ograniczenia zidentyfikowanych badań. Po pierwsze, heterogeniczność czasowa i środowiskowa utrudnia porównania między badaniami. Jedno badanie dotyczyło tylko fazy rehabilitacji, drugie obejmowało początkowy pobyt i readmisje do tego samego ośrodka, a trzecie rejestrowało profilaktykę stosowaną tylko w szpitalu, ale obserwowało pacjentów przez trzy miesiące bez rutynowego screeningu. Te różne okna czasowe nie pokrywają się z znanym utrzymywaniem się ryzyka pooperacyjnego VTE po wypisie, co prawdopodobnie prowadzi do niedoszacowania i uniemożliwia porównania między badaniami.

Po drugie, brak szczegółowych informacji o ekspozycji i standaryzacji. Badanie RCT określało dawkowanie i czas podania obu leków, ale badania obserwacyjne nie raportowały konsekwentnie dawki, czasu pierwszej dawki ani czasu trwania profilaktyki. Bez standaryzacji ekspozycji nie można wykluczyć confoundingu przez intensywność schematu leczenia.

Po trzecie, istnieje ryzyko błędu systematycznego. Badanie RCT budziło pewne obawy (ze względu na niejasne ukrycie alokacji, brak zaślepienia i nacisk na zastępcze punkty końcowe). Oba badania obserwacyjne były narażone na poważne ryzyko błędu systematycznego i błędu w ocenie wyników (ze względu na stosowanie badań wyzwalanych objawami, ograniczony czas obserwacji i brak randomizacji wyboru leku). Porównanie na poziomie leków w badaniu Holdena i Maceiry było drugorzędne w stosunku do głównego pytania dotyczącego aspiryny versus antykoagulanty, co dodatkowo osłabia wnioskowanie przyczynowe.

Ocena jakości badań wykazała, że badanie RCT miało “pewne zastrzeżenia” we wszystkich domenach narzędzia Cochrane Risk of Bias 2, w tym w procesie randomizacji, odstępstwach od zamierzonych interwencji, brakujących danych wynikowych, pomiarze wyniku i selekcji raportowanego wyniku. Badania obserwacyjne uzyskały umiarkowane oceny w skali Newcastle-Ottawa: 5/9 dla badania Holdena i Maceiry oraz 6/9 dla badania Krotenberga i wsp., co sugeruje umiarkowane ryzyko błędu systematycznego.

Jak wybrać optymalną strategię profilaktyki VTE?

Biorąc pod uwagę powyższe ograniczenia, najbardziej uzasadniony wniosek jest taki, że zarówno enoksaparyna, jak i dalteparyna są rozsądnym wyborem w profilaktyce VTE po artroplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, bez wiarygodnych dowodów na przewagę któregokolwiek z leków w zapobieganiu objawowemu VTE lub poważnym krwawieniom. W przypadku gdy instytucje już preferują jedną LMWH na podstawie receptariusza, łańcucha dostaw lub integracji z protokołami okołooperacyjnymi, przedstawione dane nie uzasadniają zmiany. Historyczna analiza kosztów fazy rehabilitacji faworyzowała dalteparynę; jednak obecne ceny, opłaty za wydawanie i praktyki instytucjonalne mogą ograniczać możliwość uogólnienia.

Definitywne porównanie będzie wymagało odpowiednio zaprojektowanego, wieloośrodkowego, randomizowanego, najlepiej zaślepionego badania, które: zastosuje standaryzowane protokoły okołooperacyjne, zapewni równoważność ekspozycji (jasno określone dawki i czas trwania przedłużony na okres po wypisie), użyje istotnych dla pacjenta pierwszorzędowych punktów końcowych (objawowe DVT/PE i poważne krwawienia), wdroży bardziej kompletną obserwację w celu zminimalizowania ryzyka przeoczenia zdarzeń, zarejestruje protokół i ograniczy selektywne raportowanie.

Byłoby również idealne, gdyby można było przeprowadzić bardziej aktualną ocenę ekonomiczną odzwierciedlającą obecne koszty. Brak takich przeglądów obecnie może wynikać z podobieństwa farmakologicznego lub zmieniającego się krajobrazu profilaktycznego wraz z pojawieniem się bezpośrednich doustnych antykoagulantów (DOAC).

Do mocnych stron tego przeglądu należą kompleksowe wyszukiwanie, wyraźne kryteria kwalifikacji skoncentrowane na bezpośrednich porównaniach head-to-head oraz standardowa ekstrakcja i ocena ryzyka błędu systematycznego. Głównym ograniczeniem jest mała baza dowodów (trzy badania) z heterogenicznością metodologiczną, która wymagała syntezy jakościowej zamiast meta-analizy. Ponadto, definicje wyników i strategie nadzoru różniły się między badaniami, a dwa z trzech badań opierały się wyłącznie na wykrywaniu objawowym, co może zniekształcać szacunki efektów w kierunku braku różnicy.

Podsumowując, obecne dowody porównawcze między enoksaparyną a dalteparyną w artroplastyce stawu biodrowego i kolanowego są ograniczone i metodologicznie zawężone. W ramach tych ograniczeń oba LMWH wydają się oferować podobną skuteczność kliniczną w zapobieganiu objawowemu VTE, bez wyraźnych, powtarzalnych różnic w krwawieniach. Do czasu, gdy dostępne będą dane wyższej jakości, wybór leku może być racjonalnie kierowany przez lokalne doświadczenie, logistykę i koszty, a nie oczekiwania istotnie różnej skuteczności lub bezpieczeństwa.

Podsumowanie

Artroplastyka stawu biodrowego i kolanowego wiąże się z istotnym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, które bez skutecznej profilaktyki może przekraczać 40-80%. Heparyny drobnocząsteczkowe, w tym enoksaparyna i dalteparyna, stanowią podstawę farmakologicznej profilaktyki przeciwzakrzepowej, jednak bezpośrednie porównania ich skuteczności są ograniczone. Przegląd systematyczny obejmujący trzy badania z udziałem 1167 pacjentów wykazał, że częstość występowania objawowego zakrzepowo-zatorowego zakrzepowego żylnego była niska przy stosowaniu obu leków, bez konsekwentnych różnic między nimi. W zakresie bezpieczeństwa nie zgłoszono przypadków poważnych krwawień, choć jedno badanie wykazało wyższy odsetek transfuzji krwi w grupie enoksaparyny. Analiza ekonomiczna sugeruje możliwe oszczędności przy stosowaniu dalteparyny, jednak obecne dowody są obciążone istotnymi ograniczeniami metodologicznymi, w tym heterogenicznością czasową, brakiem standaryzacji dawkowania oraz ryzykiem błędu systematycznego. Oba leki wydają się oferować podobną skuteczność kliniczną w zapobieganiu objawowemu zakrzepowo-zatorowemu zakrzepowemu żylnemu, bez wyraźnych różnic w krwawieniach. Definitywne porównanie wymaga przeprowadzenia odpowiednio zaprojektowanego, wieloośrodkowego badania randomizowanego ze standaryzowanymi protokołami i przedłużoną obserwacją po wypisie. Do czasu uzyskania danych wyższej jakości wybór leku może być kierowany przez lokalne doświadczenie, logistykę i koszty, a nie oczekiwania istotnie różnej skuteczności lub bezpieczeństwa.