Andexanet alfa skutecznie odwraca działanie enoksaparyny

Czym jest andexanet alfa i jakie ma zastosowanie?

Andexanet alfa, rekombinowana, nieaktywna forma ludzkiego czynnika Xa, została opracowana jako specyficzny środek odwracający działanie bezpośrednich i pośrednich inhibitorów czynnika Xa. Jej skuteczność została potwierdzona w badaniach ANNEXA. Lek uzyskał warunkowe zatwierdzenie przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) oraz Europejską Agencję Leków (EMA) jako pierwszy specyficzny środek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa – apiksabanu i rywaroksabanu, a także pełną aprobatę w Japonii dla odwracania działania wszystkich inhibitorów czynnika Xa, w tym edoksabanu. Po tych warunkowych zatwierdzeniach, badanie ANNEXA-4 było kontynuowane, obejmując łącznie 479 pacjentów z ostrym, poważnym krwawieniem występującym w ciągu 18 godzin po podaniu inhibitora czynnika Xa. Podanie andexanet alfa wiązało się z szybkim zmniejszeniem aktywności anty-Xa. Dobrą lub doskonałą hemostazę osiągnięto u 80% pacjentów, 16% pacjentów zmarło, a u 10% wystąpiło zdarzenie zakrzepowe.

Oprócz zdolności andexanet alfa do wiązania i sekwestracji bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa, lek ten wiąże również antytrombinę związaną z heparyną, co stanowi uzasadnienie dla odwracania działania nie tylko bezpośrednich, ale także pośrednich inhibitorów czynnika Xa (np. heparyny niefrakcjonowanej, heparyny drobnocząsteczkowej i fondaparynuksu). Chociaż andexanet alfa nie jest zarejestrowany do odwracania działania enoksaparyny, dane przedkliniczne, badania na zdrowych ochotnikach i dane kliniczne potwierdzają skuteczne odwracanie działania heparyn (niefrakcjonowanej i drobnocząsteczkowej) oraz fondaparynuksu, które pośrednio hamują czynnik Xa poprzez antytrombinę.

Jak zaprojektowano badania nad odwracaniem efektu enoksaparyny?

W celu oceny skuteczności andexanet alfa w odwracaniu efektu antykoagulacyjnego enoksaparyny przeprowadzono dwa badania. Pierwsze z nich oceniało wpływ andexanet alfa lub placebo na parametry laboratoryjne u zdrowych ochotników leczonych enoksaparyną. Drugie badanie oceniało wpływ andexanet alfa na wyniki laboratoryjne i kliniczne w podgrupie pacjentów leczonych enoksaparyną, którzy zgłosili się z ostrym, poważnym krwawieniem i zostali włączeni do badania ANNEXA-4.

Badanie na zdrowych ochotnikach było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem obejmującym osoby otrzymujące enoksaparynę w stanie stacjonarnym, zaprojektowanym w celu oceny stopnia, w jakim andexanet alfa odwraca antykoagulację wywołaną enoksaparyną. Protokół badania został zatwierdzony przez komisję bioetyczną w miejscu badania, a wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę przed włączeniem do badania. Wszyscy uczestnicy przeszli pełne badanie fizykalne, elektrokardiografię i testy laboratoryjne w celu przesiewu i oceny kwalifikowalności (np. badanie na obecność czynnika V Leiden, wirusowego zapalenia wątroby typu B/C i badanie przesiewowe w kierunku HIV). Kluczowymi kryteriami włączenia były: wiek między 18 a 75 lat, wskaźnik masy ciała między 19 a 30 kg/m², masa ciała ≥ 50 kg i ciśnienie krwi < 160/90 mmHg. Osoby z dobrze kontrolowanymi, przewlekłymi i stabilnymi schorzeniami (np. nadciśnieniem, cukrzycą niezależną od insuliny lub niedoczynnością tarczycy) kwalifikowały się do włączenia na podstawie oceny klinicznej badacza. Kluczowymi kryteriami wykluczenia były: wcześniejsze stosowanie andexanet alfa lub udział w bieżącym badaniu, historia nieprawidłowego krwawienia lub oznaki lub objawy aktywnego krwawienia, lub przeszły lub obecny wywiad medyczny zakrzepicy.

Po przesiewie i włączeniu, uczestnicy przebywali w ośrodku badawczym przez 8 dni i otrzymywali enoksaprynę w dawce 1 mg/kg dwa razy dziennie, aby osiągnąć stan stacjonarny. W 4. dniu przeprowadzono randomizację, po której uczestnicy zostali przydzieleni do grup: wysoka dawka andexanet alfa, niska dawka andexanet alfa lub placebo. Andexanet alfa lub placebo podawano jako wstrzyknięcie bolusa, po którym następował ciągły wlew przez 120 minut. Wysoka dawka składała się z bolusa 800 mg, po którym następował 120-minutowy wlew 960 mg (8 mg/min). Niska dawka składała się z bolusa 400 mg, po którym następował 120-minutowy wlew 480 mg (4 mg/min). Grupa wysokiej dawki otrzymała andexanet alfa 3 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, podczas gdy grupa niskiej dawki otrzymała andexanet alfa 8 godzin po ostatniej dawce enoksaparyny. Liofilizowany produkt placebo (100 mg/fiolkę) o takim samym wyglądzie i zamknięciu, zawierający wszystkie składniki produktu aktywnego z wyjątkiem andexanet alfa, służył jako kontrola placebo. Zastosowano ten sam czas podawania jak opisano dla grupy andexanet alfa. Uczestnicy badania zostali wypisani z ośrodka klinicznego w dniu 8 i byli monitorowani pod kątem bezpieczeństwa do dnia 32 za pośrednictwem telefonu.

Jak oceniono efekty terapeutyczne andexanet alfa?

Głównym wynikiem badania na zdrowych ochotnikach była względna zmiana aktywności anty-Xa od wartości wyjściowej (przed podaniem andexanet alfa lub placebo) do najniższej wartości (najmniejsza wartość od 10 minut przed końcem bolusa andexanet alfa lub placebo do 5 minut po zakończeniu wlewu). Aktywność anty-Xa mierzono przy użyciu komercyjnego zestawu z zatwierdzonymi modyfikacjami, w tym dodatkowym etapem rozcieńczania, aby zapobiec dysocjacji kompleksu andexanet-inhibitor Xa (Coamatic Heparin, DiaPharma). Aktywność anty-Xa mierzono za pomocą analizatora STA Compact firmy Stago. Kalibrację przeprowadzono za pomocą standardów enoksaparyny przygotowanych w puli normalnego osocza. Roztwór roboczy enoksaparyny o stężeniu 100 IU/ml przygotowano z roztworu podstawowego o stężeniu 10 000 IU/ml i dalej rozcieńczono do końcowego roztworu o stężeniu 2,0 IU/ml. Standardy i kontrole do oznaczenia przygotowano z tego roztworu. Wynikiem drugorzędowym była zmiana w generacji trombiny mierzona jako endogenny potencjał trombiny (ETP). Zbierano zdarzenia niepożądane, w tym rozwój przeciwciał przeciwko andexanet alfa, czynnikowi X i czynnikowi Xa. Przeciwciała mierzono na początku i w 30. dniu za pomocą zwalidowanych immunotestów z detekcją elektrochemiluminescencyjną w laboratorium bioanalitycznym. W przypadku każdej próbki potwierdzonej jako pozytywna na obecność przeciwciał przeciwko andexanet alfa, potencjał aktywności neutralizującej przeciwciał był dalej oceniany poprzez pomiar aktywności funkcjonalnej andexanet alfa w osoczu.

Generację trombiny mierzono za pomocą skalibrowanego automatycznego trombogramu zgodnie z instrukcjami producenta (Diagnostica Stago). Oznaczenie przeprowadzono przy użyciu komercyjnego odczynnika do osocza ubogopłytkowego (Diagnostica Stago) zawierającego 5 pM rekombinowanego czynnika tkankowego i 4 μM fosfolipidów do inicjacji. Zgodnie z zaleceniami producenta, nie stosowano modyfikacji. ETP został wybrany prospektywnie jako punkt końcowy dla generacji trombiny.

Dane wyjściowe podsumowano według kohorty za pomocą statystyk opisowych. Do porównania aktywności anty-Xa między andexanet alfa a placebo u zdrowych ochotników zastosowano dwupróbkowy test sumy rang Wilcoxona. 95% przedziały ufności obliczono za pomocą estymatora Hodgesa-Lehmana z dwustronnym poziomem istotności 5%. W przypadku wyników bezpieczeństwa przedstawiono liczbę zdarzeń, liczbę uczestników i odsetek uczestników, u których wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane.

Wielkość próby opierała się na następującym obliczeniu mocy. W przypadku analiz wewnątrzkohortowych, łącznie 9 uczestników (6 andexanet alfa i 3 placebo) dawałoby co najmniej 90% mocy do wykrycia różnicy w aktywności anty-Xa między andexanet alfa a placebo na poziomie istotności 0,05 (dwustronnym) przy użyciu testu sumy rang Wilcoxona. Wszystkie podstawowe założenia były poparte danymi z innych badań.

Jak przeprowadzono badanie ANNEXA-4 u pacjentów?

Badanie ANNEXA-4 było wieloośrodkowym, prospektywnym, otwartym badaniem jednoramiennym, które obejmowało pacjentów leczonych inhibitorem czynnika Xa z ostrym, poważnym krwawieniem. Badanie zostało zatwierdzone przez komisje bioetyczne w każdym ośrodku; wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. W skrócie, pacjenci byli włączani, jeśli mieli co najmniej 18 lat, zgłosili się z ostrym, poważnym krwawieniem i otrzymali doustny inhibitor czynnika Xa lub enoksaparynę w ciągu 18 godzin. Do obecnej analizy włączono wszystkich pacjentów leczonych enoksaparyną w dawce ≥ 1 mg/kg/dobę. Wyniki 22 pacjentów otrzymujących enoksaparynę zostały uwzględnione w opublikowanym pełnym raporcie z badania. Pacjenci byli wykluczeni, jeśli byli zaplanowani na operację w ciągu 12 godzin po zgłoszeniu (z wyjątkiem minimalnie inwazyjnych operacji lub zabiegów, w tym otworów trepanacyjnych z powodu krwawienia wewnątrzczaszkowego). U pacjentów z krwawieniem wewnątrzczaszkowym, ci z wynikiem w skali Glasgow <7 lub szacowaną objętością krwiaka wewnątrzczaszkowego >60 ml również zostali wykluczeni.

Dawka andexanet alfa była oparta na czasie i dawce ostatniego podania enoksaparyny. Niską dawkę podawano, jeśli ostatnia podana dawka wynosiła ≤40 mg lub jeśli ostatnia dawka została podana ≥8 godzin przed zgłoszeniem. Schemat wysokiej dawki podawano, jeśli czas od ostatniej dawki enoksaparyny wynosił <8 godzin lub był nieznany, a ostatnia podana dawka wynosiła >40 mg lub była nieznana. Stosowano te same schematy dawkowania wysokiej i niskiej dawki jak w badaniu zdrowych ochotników opisanym powyżej.

Włączeni pacjenci byli oceniani w wielu punktach czasowych: w ciągu 3 godzin przed podaniem andexanet alfa (wartość wyjściowa); na końcu podawania bolusa (15-30 minut po rozpoczęciu); na końcu 2-godzinnego wlewu; 4 godziny, 8 godzin i 12 godzin po zakończeniu wlewu; oraz 3 dni i 30 dni później. Pobierano wiele próbek krwi, w tym do oznaczenia aktywności anty-Xa, w ciągu 12-godzinnego okresu w tych samych punktach czasowych co oceny kliniczne. W przypadku pacjentów z krwawieniem wewnątrzczaszkowym, tomografię komputerową lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego głowy przeprowadzano w ciągu 3 godzin przed rozpoczęciem bolusa andexanet alfa oraz 1 godzinę, 12 godzin i 30 dni po zakończeniu wlewu.

Badanie ANNEXA-4 miało dwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności: względną zmianę aktywności anty-Xa od wartości wyjściowej po leczeniu andexanet alfa oraz odsetek pacjentów osiągających dobrą lub doskonałą skuteczność hemostatyczną 12 godzin po wlewie andexanet alfa. Skuteczność hemostatyczną oceniano za pomocą 3-punktowego systemu (doskonała, dobra lub słaba/brak) przez komitet adjudykacyjny na podstawie predefiniowanych kryteriów dla krwawienia wewnątrzczaszkowego, widocznego krwawienia i różnych manifestacji krwawienia niewidocznego. Wyniki drugorzędowe obejmowały zmianę w generacji trombiny, mierzoną jako ETP, od wartości wyjściowej do poandexanetowego szczytu. Wyniki bezpieczeństwa obejmowały zdarzenia zakrzepowe, śmiertelność z wszystkich przyczyn do 30 dni i rozwój przeciwciał przeciwko natywnemu czynnikowi X, czynnikowi Xa i andexanet alfa. Pomiary przeciwciał były takie same jak w badaniu zdrowych ochotników opisanym powyżej. Jak wdrożono w poprawce 4 do protokołu, zmodyfikowany test Bethesda zastosowano do oceny potencjalnej obecności przeciwciał neutralizujących endogenny czynnik X/Xa.

Dane wyjściowe wszystkich uczestników podsumowano za pomocą statystyk opisowych. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności analizowano poprzez ocenę procentowej zmiany aktywności anty-Xa od wartości wyjściowej, z dwustronnym nieparametrycznym przedziałem ufności dla mediany. Następnie oceniono proporcje pacjentów z efektywną hemostazą przy użyciu opisanego powyżej 3-punktowego systemu i przedstawiono je z dwumianowym 95% przedziałem ufności. Do analiz skuteczności i bezpieczeństwa utworzono dwie kohorty. Populacja bezpieczeństwa obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali andexanet alfa, podczas gdy populacja skuteczności obejmowała tylko pacjentów leczonych enoksaparyną, u których wyjściowa aktywność anty-Xa została później określona jako ≥0,25 IU/ml, a epizod ostrego, poważnego krwawienia został adjudykowany jako spełniający kryteria badania. Wyniki bezpieczeństwa zgłaszano jako liczbę zdarzeń i proporcję uczestników, u których wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie.

Co wykazały badania u zdrowych ochotników?

W badaniu zdrowych ochotników włączono łącznie 31 osób, z których 16 przydzielono do schematu wysokiej dawki (12 do andexanet alfa i 4 do placebo), a 15 do schematu niskiej dawki (12 do andexanet alfa i 3 do placebo). Grupy terapeutyczne były zrównoważone pod względem charakterystyki wyjściowej. W badaniu nie odnotowano zgonów ani innych zdarzeń niepożądanych. Nie wykryto przeciwciał przeciwko andexanet alfa, czynnikowi X ani czynnikowi Xa.

U osób zrandomizowanych do kohorty wysokiej dawki, mediana aktywności anty-Xa zmniejszyła się o 83% z 0,92 IU/ml na początku do 0,17 IU/ml w najniższym punkcie. Odpowiednie wartości dla placebo wynosiły 1,02 IU/ml na początku i 0,93 IU/ml w najniższym punkcie (14% spadek). W kohorcie niskiej dawki mediana aktywności anty-Xa zmniejszyła się o 73% z 0,78 IU/ml na początku do 0,22 IU/ml na końcu podawania bolusa. Odpowiednie wartości dla placebo wynosiły 0,71 IU/ml na początku i 0,49 IU/ml w najniższym punkcie (26% spadek). Zarówno wysokie, jak i niskie dawki andexanet alfa znacząco zmniejszyły aktywność anty-Xa enoksaparyny w porównaniu z placebo (P = 0,01 i P = 0,02, odpowiednio).

U osób w kohorcie wysokiej dawki zrandomizowanych do andexanet alfa, mediana ETP wzrosła o 2641 nM·min (zakres: 1387-3476) na końcu podawania bolusa. U osób zrandomizowanych do placebo, ETP wzrósł o 121 nM·min (zakres: 0-227). W kohorcie niskiej dawki mediana ETP wzrosła o 1966 (zakres: 1273-2512) u osób zrandomizowanych do andexanet alfa i o 538 nM·min (zakres: 362-674) u osób zrandomizowanych do placebo. Zarówno wysokie, jak i niskie dawki andexanet alfa znacząco zwiększyły ETP w porównaniu z placebo (P = 0,01 i P = 0,02, odpowiednio).

Jakie wyniki osiągnięto u pacjentów z ostrym krwawieniem?

Badanie ANNEXA-4 obejmowało 22 pacjentów leczonych enoksaparyną (populacja bezpieczeństwa). Średni wiek wynosił 68 lat, a 10 (46%) uczestników stanowiły kobiety. Najczęstszymi wskazaniami do antykoagulacji była żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (64%) i migotanie przedsionków (27%). Głównym miejscem krwawienia było krwawienie wewnątrzczaszkowe (50%), a następnie krwawienie z przewodu pokarmowego (32%). Siedemnastu pacjentów (77%) miało aktywność anty-Xa ≥ 0,25 IU/ml (populacja skuteczności).

W populacji skuteczności mediana aktywności anty-Xa zmniejszyła się o 75% (95% CI, 67%-79%) z 0,48 IU/ml na początku do 0,14 IU/ml na końcu podawania bolusa. W 4, 8 i 12 godzin po ciągłym wlewie andexanet alfa, mediana aktywności anty-Xa była zmniejszona w stosunku do wartości wyjściowej odpowiednio o 46%, 57% i 63%. Spośród 17 pacjentów w analizie skuteczności, 16 mogło być ocenionych pod kątem skuteczności hemostatycznej. Jeden pacjent wycofał zgodę w dniu 1, dlatego nie można było ocenić skuteczności hemostatycznej. Skuteczną hemostazę osiągnięto u 14 pacjentów (88%). W podziale na lokalizację krwawienia, skuteczną hemostazę osiągnięto u 8 z 10 pacjentów z krwawieniem wewnątrzczaszkowym (80%) i u wszystkich 6 pacjentów z krwawieniem pozaczaszkowym (100%). Mediana ETP była dostępna dla 14 pacjentów w populacji skuteczności i wzrosła z 519 nM·min na początku do 2344 nM·min na końcu podawania bolusa.

Dwóch pacjentów (9%) w populacji bezpieczeństwa zmarło w ciągu 30 dni; obaj doznali krwawienia wewnątrzczaszkowego, a zgon uznano za niezwiązany z badanym lekiem. Jeden z tych pacjentów, 80-letni, zmarł 19 dni po otrzymaniu andexanet alfa z powodu zdarzenia niesercowo-naczyniowego. Drugi pacjent, 59-letni, zmarł 23 dni po otrzymaniu andexanet alfa z powodu zdarzenia sercowo-naczyniowego niezwiązanego z krwawieniem. Po otrzymaniu andexanet alfa nie zgłoszono żadnych żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. U jednego pacjenta (5%) rozwinął się udar o niepewnej klasyfikacji 7 dni po podaniu andexanet alfa i przed wznowieniem antykoagulacji. U 14 pacjentów (64%) wznowiono antykoagulację. Nie wykryto przeciwciał przeciwko andexanet alfa, czynnikowi X ani czynnikowi Xa.

Jak interpretować długotrwałe efekty andexanet alfa?

U zdrowych ochotników i pacjentów z ostrym, poważnym krwawieniem otrzymujących enoksaparynę w dawce terapeutycznej, andexanet alfa znacząco zmniejszył aktywność anty-Xa o 73% do 83%. Redukcja ta doprowadziła do szybkiego wzrostu generacji trombiny, ocenianej za pomocą ETP, do poziomów osób nieantykoagulowanych lub wyższych. U pacjentów z ostrym, poważnym krwawieniem leczonych andexanet alfa, 88% pacjentów osiągnęło skuteczną hemostazę, u 5% rozwinęło się powikłanie zakrzepowe, a 9% pacjentów zmarło. Obserwowane wyniki u pacjentów leczonych enoksaparyną z ostrym, poważnym krwawieniem są zgodne z wynikami dotyczącymi stosowania andexanet alfa jako środka odwracającego działanie doustnych inhibitorów czynnika Xa: rywaroksabanu, apiksabanu i edoksabanu.

Częściowy powrót aktywności anty-Xa 2 godziny po zakończeniu infuzji andexanet alfa sugeruje tymczasowy efekt odwracający działanie enoksaparyny, podobny do obserwacji u pacjentów otrzymujących andexanet alfa z powodu ostrego, poważnego krwawienia związanego z doustnymi inhibitorami czynnika Xa. Natomiast poziomy ETP wzrosły do poziomów osób nieantykoagulowanych aż do ostatniego pomiaru, 24 godziny po podaniu andexanet alfa, co sugeruje przedłużone przywrócenie fizjologicznej hemostazy po podaniu andexanet alfa.

Andexanet alfa przywrócił ETP do poziomów wyższych niż wyjściowe, średnio. Nie jest pewne, czy efekt ten jest związany z powikłaniami zakrzepowymi, które wystąpiły u pacjentów leczonych andexanet alfa, jak zaobserwowano w niedawno opublikowanym badaniu ANNEXA-I, w którym pacjentów losowo przydzielono do andexanet alfa lub standardowej opieki (najczęściej koncentrat kompleksu protrombiny). Wartości powyżej wyjściowych utrzymywały się tylko przez 4 godziny, podczas gdy w ANNEXA-4, 68% powikłań zakrzepowych obserwowano >7 dni po andexanet alfa. Wcześniej opublikowane analizy biomarkerów z badania ANNEXA-4 wykazały, że podanie andexanet alfa jest związane ze zmniejszoną aktywnością inhibitora szlaku czynnika tkankowego (TFPI) w krążeniu, co może również odgrywać rolę w obserwowanych powikłaniach zakrzepowych. Inną główną potencjalną przyczyną powikłań zakrzepowych po krwawieniu i odwróceniu jest tymczasowe lub definitywne przerwanie antykoagulacji.

Czy andexanet alfa może zastąpić protamin?

Chociaż efekt andexanet alfa na inne heparyny drobnocząsteczkowe lub fondaparynuks nie został przetestowany, oczekuje się, że andexanet alfa będzie podobnie skuteczny w odwracaniu ich działania, ponieważ dzieli podobny mechanizm działania z enoksaparyną, tj. katalizowanie hamowania krzepnięcia poprzez wiązanie z antytrombiną. Zastosowanie andexanet alfa jako środka odwracającego działanie zarówno heparyny drobnocząsteczkowej, jak i niefrakcjonowanej zostało zasugerowane przez badania in vitro, które doszły do wniosku, że andexanet alfa niemal całkowicie odwraca działanie heparyny niefrakcjonowanej i neutralizuje jej działanie przeciwkrzepliwe.

Alternatywą dla andexanet alfa w celu odwrócenia działania heparyny niefrakcjonowanej i heparyny drobnocząsteczkowej jest siarczan lub chlorek protaminy. U zdrowych ochotników protamina całkowicie odwraca aktywność anty-II, ale tylko częściowo odwraca aktywność anty-Xa. Stopień odwrócenia aktywności anty-Xa różni się między różnymi rodzajami heparyny drobnocząsteczkowej, wahając się od 54% do 86%. Istnieje jednak bardzo mało danych klinicznych na temat wyników u pacjentów z ostrym, poważnym krwawieniem leczonych protaminą, a jej stosowanie może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia i reakcji podobnych do anafilaksji. Ponadto protamina jest nieskuteczna w odwracaniu działania pentasacharydu fondaparynuksu, którego działanie może być odwrócone przez andexanet alfa.

Jakie są mocne strony i ograniczenia badań?

Mocną stroną naszego raportu jest ścisły prospektywny projekt i wykonanie obu badań, zarówno dla zdrowych ochotników, jak i pacjentów z ostrym, poważnym krwawieniem. Wyniki badań były jasno zdefiniowane i mierzone w predefiniowanych punktach czasowych.

Istnieją pewne ograniczenia. Badanie ANNEXA-4 obejmowało jedynie umiarkowaną liczbę pacjentów leczonych enoksaparyną, chociaż nadal pozwoliło to na oszacowanie skutecznej hemostazy i redukcji aktywności anty-Xa. ANNEXA-4 wykluczyło pacjentów z krwawieniem wewnątrzczaszkowym z wynikiem w skali Glasgow <7, szacowaną objętością krwiaka wewnątrzczaszkowego >60 ml lub <1 miesiąca spodziewanego przeżycia. Jednakże jest mało prawdopodobne, aby rokowanie tych pacjentów mogło być korzystnie zmodyfikowane przez podanie środka odwracającego. Wreszcie, badaliśmy efekty andexanet alfa tylko na jednym rodzaju preparatu heparyny drobnocząsteczkowej. Przyszłe badania mogłyby dalej eksplorować efekt andexanet alfa na odwrócenie i wyniki u pacjentów leczonych innymi preparatami heparyny drobnocząsteczkowej lub fondaparynuksem.

Podsumowując, ta analiza zdrowych ochotników i pacjentów z ostrym, poważnym krwawieniem stosujących enoksaparynę w dawce terapeutycznej pokazuje, że andexanet alfa odwraca jej efekt przeciwkrzepliwy. Wyniki sugerują podobny profil skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa andexanet alfa, jak wcześniej obserwowano u pacjentów leczonych doustnymi inhibitorami czynnika Xa, w tym rywaroksabanem, apiksabanem i edoksabanem. Zastosowanie andexanet alfa jako terapii odwracającej działanie innych heparyn drobnocząsteczkowych wymaga dalszej oceny.

Podsumowanie

Andexanet alfa, rekombinowana forma ludzkiego czynnika Xa, stanowi przełom w leczeniu pacjentów z ostrym krwawieniem związanym ze stosowaniem inhibitorów czynnika Xa. Badania ANNEXA wykazały, że lek ten skutecznie odwraca działanie nie tylko bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (apiksaban, rywaroksaban, edoksaban), ale także pośrednich inhibitorów, takich jak enoksaparyna. W badaniu obejmującym zdrowych ochotników andexanet alfa zmniejszył aktywność anty-Xa o 73-83% w porównaniu z placebo, jednocześnie przywracając generację trombiny do poziomu osób nieantykoagulowanych. W badaniu klinicznym ANNEXA-4, które objęło 22 pacjentów z ostrym, poważnym krwawieniem leczonych enoksaparyną, skuteczną hemostazę osiągnięto u 88% chorych. Mediana aktywności anty-Xa zmniejszyła się o 75% po podaniu leku. Profil bezpieczeństwa był akceptowalny, chociaż zaobserwowano częściowy powrót aktywności anty-Xa 2 godziny po zakończeniu infuzji, co sugeruje tymczasowy efekt odwracający. Wyniki wskazują, że andexanet alfa może stanowić alternatywę dla protaminy w odwracaniu działania heparyn, szczególnie że protamina jedynie częściowo neutralizuje aktywność anty-Xa i jest nieskuteczna wobec fondaparynuksu. Lek ten oferuje nową opcję terapeutyczną w pilnych sytuacjach klinicznych, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania antykoagulacyjnego, choć wymaga dalszych badań nad jego zastosowaniem w przypadku innych preparatów heparyny drobnocząsteczkowej.