CVST i mutacja protrombiny G20210A – wyzwania w terapii przeciwzakrzepowej

CVST i trombofilie – jakie są kluczowe mechanizmy ryzyka?

Zakrzepica zatok żylnych mózgu (CVST) jest rzadkim, ale poważnym i złożonym schorzeniem naczyniowo-mózgowym, które dotyka 5 na milion dorosłych rocznie i stanowi 0,5% do 1% wszystkich udarów. CVST występuje częściej u kobiet, ze szacunkowym stosunkiem kobiet do mężczyzn wynoszącym 3:1, a u większości pacjentów rozwijają się identyfikowalne czynniki predysponujące. Badania wykazały, że dziedziczne trombofilie mogą być przyczyną CVST u 12% do 18% pacjentów.

Mutacja protrombiny G20210A wykazuje autosomalny dominujący wzór dziedziczenia i jest drugą najczęstszą dziedziczną trombofilią po mutacji czynnika V Leiden. Ta mutacja prowadzi do zwiększonej produkcji protrombiny bez zmiany jej struktury. W porównaniu z osobami z populacji niebędącymi nosicielami, osoby z mutacją protrombiny G20210A wykazują 10-krotnie zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Mutacja ta jest częstsza w populacjach Europy Południowej i Bliskiego Wschodu.

Czy przypadek kliniczny zmienia podejście do leczenia CVST?

Przedstawiamy retrospektywną analizę kliniczną dotyczącą 19-letniej pacjentki z zakrzepicą zatok żylnych mózgu związaną z mutacją protrombiny G20210A, która wykazała niewystarczającą odpowiedź na leczenie heparyną drobnocząsteczkową (LMWH), a następnie dobrą odpowiedź na heparynę niefrakcjonowaną (UFH).

Młoda kobieta bez istotnej przeszłości medycznej zgłosiła się na oddział ratunkowy Uniwersyteckiego Centrum Medycznego po 5 dniach nowo powstałego bólu głowy. Początek był ostry, zlokalizowany w prawej okolicy czołowej i zaoczodołowej. Ból był umiarkowany, o natężeniu 4/10, niepromieniujący i nasilający się przy kaszlu i kichaniu. Pacjentka miała również fotofobię. Ból nie reagował na leki dostępne bez recepty.

Ból głowy wahał się w intensywności przez następne dni, od umiarkowanego do silnego, i nigdy nie ustąpił od jego wystąpienia. Dwa dni przed przyjęciem pacjentka rozwinęła nudności i wymioty. Zauważyła również okresowe drętwienie lewego czwartego i piątego palca. Dzień przed przyjęciem ból głowy stał się tak intensywny, że zdecydowała się odwiedzić lokalny oddział ratunkowy. Zdiagnozowano u niej migrenę i otrzymała dożylne leki przeciwbólowe, które częściowo pomogły w bólu, a następnie została wypisana.

Ponieważ ból głowy powrócił, zdecydowała się odwiedzić naszą placówkę. Podczas zbierania wywiadu i badania fizykalnego zaprzeczyła niedawnemu urazowi głowy, gorączce, infekcjom górnych dróg oddechowych lub historii zapalenia opon mózgowych. Nie było rodzinnej historii migreny. Zaprzeczyła jakiejkolwiek historii palenia lub nadużywania narkotyków.

Co istotne, 6 miesięcy przed wizytą na oddziale ratunkowym miała poród bez powikłań i używała cotygodniowego przezskórnego plastra antykoncepcyjnego (norelgestromin i etynyloestradiol).

Przy przyjęciu jej ciśnienie krwi było nieznacznie podwyższone (156/90 mm Hg). Jej wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił 35 kg/m² (86 kg). Badanie fizykalne ujawniło czujną i w pełni zorientowaną pacjentkę bez ogniskowych deficytów neurologicznych, z normalnymi źrenicami i bez obrzęku tarczy nerwu wzrokowego. Ostrość wzroku pacjentki była normalna. Pacjentka miała negatywne wyniki testów na objawy oponowe.

Wyniki laboratoryjne i tomografia komputerowa (CT) głowy były bez zmian. Kolejne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) i wenogram rezonansu magnetycznego (MRV) mózgu ujawniły zakrzep w zatoce strzałkowej górnej, prawej zatoce poprzecznej, prawej zatoce esowatej, prawej żyle szyjnej wewnętrznej i wielkiej żyle mózgowej. Ujawniło również niewielki obszar ograniczonej dyfuzji w lewej okolicy podkorowej ciemieniowej, co było zgodne z zawałem żylnym.

Po zdiagnozowaniu rozległej CVST, rozpoczęto podawanie podskórnej enoksaparyny w dawce terapeutycznej 1 mg/kg co 12 godzin. Wysłano panel nadkrzepliwości i przerwano stosowanie przezskórnego plastra antykoncepcyjnego. Zespół hematologiczny zalecił enoksaparynę przez 14 dni, a następnie doustny riwaroksaban.

Bóle głowy pacjentki poprawiły się podczas hospitalizacji. Była hospitalizowana przez 4 dni. Przy wypisie została wysłana do domu z kodeiną z acetaminofenem i enoksaparyną w zalecanej dawce terapeutycznej. Zalecono jej dalsze leczenie hematologiczne i neurologiczne oraz przegląd wyników panelu nadkrzepliwości.

Jak monitorować i reagować na dynamiczne zmiany kliniczne?

Pacjentka wróciła na oddział ratunkowy dzień po wypisie. Tym razem skarżyła się na nowo powstałe podwójne widzenie, które rozpoczęło się kilka godzin przed jej wizytą. Ból głowy i fotofobia utrzymywały się. Pacjentka przestrzegała zaleceń dotyczących enoksaparyny.

Badanie neurologiczne ujawniło nowe porażenie lewego nerwu czaszkowego VI. Jej czas częściowej tromboplastyny (PTT) był normalny, co wskazywało na możliwą nieskuteczność enoksaparyny. Powtórne MRI mózgu ujawniło krwawienie podpajęczynówkowe w obu płatach czołowo-ciemieniowych. MRI z kontrastem i powtórne MRV wykazały niewielkie zwiększenie rozmiaru zakrzepu w zatoce strzałkowej górnej. Ocena okulistyczna ujawniła łagodny obrzęk tarczy nerwu wzrokowego wskazujący na podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe. Pacjentka kontynuowała tę samą terapeutyczną dawkę enoksaparyny i rozpoczęła doustne przyjmowanie acetazolamidu 500 mg dwa razy dziennie.

Jej podwójne widzenie pozostało stabilne, ból głowy był okresowy i zmienny, i był leczony dożylnymi lekami przeciwbólowymi.

Dzień po ponownym przyjęciu pacjentka doświadczyła nasilenia bólu głowy, podwójnego widzenia i nudności. MRI mózgu pacjentki ujawniło pogorszenie krwawienia podpajęczynówkowego. Przerwano podawanie enoksaparyny. Pacjentkę przestawiono na wlew niefrakcjonowanej heparyny (UFH) z dokładną obserwacją aktywowanego czasu częściowej tromboplastyny (aPTT). Rozpoczęto dożylne podawanie lewetiracetamu (500 mg co 12 godzin) jako profilaktykę napadów.

W tym momencie panel nadkrzepliwości wykazał podwyższony czynnik 8, podwyższoną aktywność/antygen vWF, normalne poziomy białka C antygenu (130%) i białka S antygenu (81%), ale zmniejszoną aktywność białka C (30%) i wolnego białka S (35%). Stężenie antytrombiny III mieściło się w normalnym zakresie. Badania były niejednoznaczne, ponieważ przeprowadzono je w ostrej fazie zakrzepicy.

Biorąc pod uwagę szybki postęp objawów pacjentki pomimo stosowania antykoagulacji przez 6 dni oraz pogorszenie CVST i krwawienia podpajęczynówkowego, pacjentka została skierowana do innej placówki (Covenant Medical Center) z możliwościami radiologii interwencyjnej.

Około 18 godzin po UFH jej objawy ustabilizowały się i przeszła cyfrową angiografię subtrakcyjną (DSA) i możliwą trombektomię żylną.

Zaskakująco, obrazy ujawniły znaczne zmniejszenie zakrzepu żylnego z przywróceniem przepływu w linii prostej przez zatoki poprzeczne i esowate po prawej stronie. Trombektomię przerwano. Pacjentka była monitorowana klinicznie i kontynuowano UFH z poziomami anty-Xa między 0,4 a 0,8.

Ostatecznie, dalsze badania serologiczne ujawniły, że pacjentka miała pozytywną mutację czynnika II dla jednej kopii (heterozygotycznej) G20210A.

Objawy poprawiły się w ciągu następnych 24 godzin. Jej ból głowy znacznie się poprawił w porównaniu z poprzednimi dniami (2/10 w intensywności) i ostatecznie całkowicie ustąpił w ciągu następnych kilku dni. Dalsze badanie neurologiczne ujawniło łagodne porażenie lewego nerwu czaszkowego VI. Nie odnotowano innych ogniskowych deficytów neurologicznych.

Rozpoczęła przyjmowanie warfaryny z docelowym międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym (INR) od 2 do 3. Heparynę włączono do leczenia warfaryną. Została wypisana w stabilnym stanie.

Jak mutacje genetyczne wpływają na decyzje terapeutyczne?

Przedstawiamy przypadek młodej kobiety z nowo zdiagnozowaną mutacją protrombiny G20210A, u której rozwinął się nowo powstały ból głowy z rozległą CVST i objawami podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Większość pacjentów z CVST odpowiada odpowiednio na terapię antykoagulacyjną, jeśli jest szybko podana. Ta pacjentka, mimo że została szybko zdiagnozowana i leczona LMWH, rozwinęła progresję zakrzepu powikłaną krwawieniem podpajęczynówkowym.

Dziedziczna trombofilia zwiększa ryzyko zakrzepicy żylnej. Mutacja protrombiny G20210A jest drugą najczęstszą dziedziczną trombofilią po mutacji czynnika V Leiden. Ta autosomalna dominująca mutacja zwiększa funkcję protrombiny. Większość osób jest heterozygotyczna. Chociaż ryzyko rozwoju CVST w wyniku tej mutacji nie jest dobrze ustalone, wiadomo, że ta dziedziczna trombofilia zwiększa ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej 10-krotnie w porównaniu z populacją bez tej mutacji. Badania wykazały, że dziedziczna trombofilia ma synergistyczny wpływ na ryzyko CSVT u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne.

Pacjentka nie podała informacji dotyczących swojej etniczności, ale liczne badania wykazały korelację między etnicznością a częstością występowania tej mutacji. Według metaanalizy Dziadosza i Baxi z 2016 roku, częstość występowania polimorfizmów znacznie się różni w zależności od położenia geograficznego i etniczności, z wyższą częstością obserwowaną w populacjach południowoeuropejskich i bliskowschodnich. Populacje południowoeuropejskie miały wskaźnik nosicielstwa wynoszący 3% (2,2% do 9,1%), co było wyższe niż wskaźnik 1,7% (0 do 2,7%) w populacjach północnoeuropejskich. W populacjach bliskowschodnich wskaźniki nosicielstwa wahały się od 2,5% do 12,5%, co było znacznie wyższe niż wskaźnik 0% w populacjach wschodnioazjatyckich (Japonia, Singapur, Chiny, Oman, Korea Południowa i Indie). Populacje północnoafrykańskie bliższe Europie, takich jak Maroko, Tunezja i Algieria, wahały się od 2,4% do 3,9%, podczas gdy w Egipcie wynosiły 1,43%, a wszystkie inne populacje zachodnioafrykańskie i południowoafrykańskie, w tym etiopijscy Żydzi, wykazywały częstość występowania 0%. Populacje południowoamerykańskie mają umiarkowane wskaźniki nosicielstwa, z różnicami między krajami wahającymi się od 2% do 5%. W Ameryce Północnej wskaźniki nosicielstwa różniły się w zależności od etniczności, z wyższymi wskaźnikami wśród białych i Latynosów (odpowiednio 3,6% i 3,5%) niż wśród Afroamerykanów (0% do 1,7%) i Indian amerykańskich (0% do 0,6%). Nie znaleziono dowodów na polimorfizm w australijskiej populacji aborygeńskiej. Biorąc pod uwagę geograficzne różnice, niedawne badanie Fana z 2023 roku wysunęło hipotezę, że mutacja protrombiny, podobnie jak mutacja czynnika V Leiden, mogła być spowodowana patogennym naciskiem selekcyjnym Czarnej Śmierci (dżumy dymieniczej), która pustoszyła Europę w XIV wieku.

Główne cele leczenia CVST to rekanalizacja zamkniętych żył, zapobieganie propagacji zakrzepu i zapobieganie dalszym epizodom zakrzepicy. Ten cel osiąga się dzięki antykoagulacji, a tylko niewielki odsetek pacjentów będzie wymagał endowaskularnej trombolizy dotkniętych naczyń (2,1%) lub innych inwazyjnych środków.

Wytyczne Europejskiej Organizacji Udarowej z 2017 roku dotyczące diagnozy i leczenia CVST, zatwierdzone przez Europejską Akademię Neurologii, zalecają terapię antykoagulacyjną w przypadku CVST. Zalecają UFH lub LMWH, a następnie doustną antykoagulację, podkreślając 6 do 12 miesięcy leczenia dla pacjentów z mutacją G20210A.

Wytyczne faworyzują również leczenie ostrej CVST za pomocą LMWH zamiast UFH. To zalecenie nie dotyczy pacjentów z przeciwwskazaniami do LMWH, takich jak niewydolność nerek, lub sytuacji, w których potrzebne jest szybkie odwrócenie efektu antykoagulacyjnego, takich jak duży krwotok wewnątrzczaszkowy.

Randomizowane badanie kontrolowane przeprowadzone przez Misrę i wsp., jedno badanie obserwacyjne Coutinho i wsp. oraz 2 metaanalizy Qureshiego i wsp. i Al Rawahiego i wsp. wykazały tendencję na korzyść LMWH w zakresie śmiertelności i wyników funkcjonalnych.

Powody preferencji dla LMWH w powyższych badaniach to fakt, że jest to bardziej stabilny antykoagulant, nie wymaga dostosowań w oparciu o poziomy aPTT i ma zmniejszoną częstość ICH w porównaniu z grupą heparynową.

Ponadto, badanie Afshariego i wsp. ujawniło, że LMWH i UFH były równie skuteczne w zmniejszaniu deficytów neurologicznych i niepełnosprawności funkcjonalnej u pacjentów z CVST, bez znaczących różnic w krwotocznych lub zakrzepowych zdarzeniach.

Chociaż zarówno amerykańskie, jak i europejskie wytyczne opierają się na badaniu Misry i wsp., aby poprzeć zalecenie LMWH zamiast UFH, ma ono kilka ograniczeń metodologicznych, jak szczegółowo opisano w późniejszym artykule redakcyjnym Davie CA, który stwierdził, że efekt leczenia LMWH mógł być przeszacowany.

Co ważne, oprócz wyżej wymienionych ustaleń, istotnym, choć łatwo przeoczanym faktem jest to, że profil kliniczny danej LMWH nie może być ekstrapolowany na inną lub uogólniony na całą rodzinę LMWH ze względu na różnice między LMWH. Ten fakt staje się kluczowy, zwłaszcza gdy różne badania dochodzą do różnych wniosków, używając cząsteczek LMWH na przeciwnych końcach spektrum, jak w przypadku Dalteparyny i Enoksaparyny, ze stosunkami anty-czynnika Xa/anty-IIa wynoszącymi odpowiednio 2,5 i 3,9.

Zmniejszone hamowanie protrombiny przez produkty heparynoidowe jest widoczne w in vitro potencjałach poziomów anty-czynnika Xa i anty-IIa enoksaparyny i UFH, które wynoszą odpowiednio 98:25 i 193:193.

Komercyjnie stosowane LMWH mają stosunki anty-czynnika Xa/anty-IIa między 2:1 a 4:1, w zależności od ich rozkładu wielkości cząsteczek.

Czy oporność na LMWH wskazuje na potrzebę zmiany strategii leczenia?

W naszym konkretnym przypadku, wyzwania związane z kontrolowaniem objawów pacjentki, progresją zakrzepu i nowymi objawami podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego skłoniły nas do zbadania innych opcji leczenia. Dodatkowo, fakt, że aPPT był w normalnym zakresie po 4 dniach LMWH, wzbudził obawy dotyczące możliwej oporności lub niepowodzenia LMWH. Zakładaliśmy, że prawdopodobieństwo niepowodzenia enoksaparyny byłoby wysokie na podstawie normalnego poziomu PTT przy ponownym przyjęciu. Niestety, poziom anty-Xa nie został zmierzony w tym momencie, co mogłoby pomóc poprzeć tę hipotezę.

Ostatecznie, biorąc pod uwagę wszystkie te czynniki i dowody na SAH, podjęto decyzję o przeniesieniu pacjentki do innej placówki (Covenant Medical Center) na zabieg interwencyjny. W przygotowaniu do zaplanowanego zabiegu, schemat antykoagulacyjny pacjentki został zmieniony z LMWH na dożylne UFH. Nieprawidłowości w innych czynnikach krzepnięcia, w tym aktywności białka C i S, nie były wiarygodne, ponieważ nie mogły być interpretowane w okresie ostrej zakrzepicy. Dramatyczna i szybka odpowiedź badań koagulacyjnych pacjentki i wenogramów mózgowych na UFH, ale nie LMWH, była zaskakująca i nieoczekiwana. Planowany zabieg trombektomii został przerwany, a objawy pacjentki poprawiły się dramatycznie po 24 godzinach podawania dożylnego heparyny.

Zróżnicowana odpowiedź pacjentki na UFH w porównaniu z LMWH jest uderzającym odkryciem, które skłoniło nas do dalszego zbadania literatury, co doprowadziło nas do hipotezy, że mutacja genetyczna u tej pacjentki mogła odegrać rolę w braku odpowiedzi na LMWH, ale nie na UFH. Proces mutacji zysku funkcji poprzez przejście G na A w nukleotydzie 20210 w 3′-UTR promotora genu protrombiny zlokalizowanego na chromosomie 11p11.2 (mutacja G20210A) zwiększa stabilność informacyjnego RNA, tym samym zwiększając poziomy protrombiny w osoczu o 30%, co skutkuje większym ryzykiem zakrzepicy żylnej lub tętniczej ze względu na jej potencjał do tworzenia trombiny i nadmiernego wzrostu skrzepów fibrynowych.

Wiadomo, że LMWH nie jest tak skuteczna w hamowaniu czynnika IIa (trombiny).

Popularność LMWH wynika z ich szczególnej właściwości minimalnego wydłużania aPTT i nieznacznego hamowania trombiny przy zachowaniu zdolności do hamowania czynnika Xa. To rozdzielenie właściwości przeciwzakrzepowych i przeciwkrzepliwych pozwala na stosowanie LMWH jako skutecznych antykoagulantów z mniejszym ryzykiem krwawienia niż UFH. LMWH mają zmniejszoną zdolność do inaktywacji trombiny, ponieważ mniejsze fragmenty nie mogą jednocześnie wiązać się z AT III i trombiną.

Mimo silnego wpływu na FXa, LMWH ma coraz słabszy wpływ na aPTT, co odzwierciedla mniej wyraźne hamowanie trombiny (FIIa). Dzieje się tak, ponieważ raczej FVa, a nie FXa, jest czynnikiem ograniczającym szybkość kompleksu protrombinazy (tj. FXa i FVa są adsorbowane na powierzchni błony), który przekształca protrombinę w trombinę. Badania nad czynnikiem V Leiden silnie popierają tę koncepcję.

Niedawne badania wykazały, że pacjenci z mutacją protrombiny G20210A wykazują niezwykle podobne cechy do pacjentów z mutacją czynnika V Leiden.

Niestety, nie ma dużej ilości danych dotyczących niepowodzenia leczenia u pacjentów z tą mutacją (mutacja protrombiny G20210A), rodzaju stosowanego antykoagulantu lub badań dotyczących progresji i rozszerzania się zakrzepicy. Jednak kilka opisów przypadków wykazało sukces terapeutyczny UFH u pacjentów z mutacją protrombiny G20210A bez żadnych powikłań.

Opublikowano inne opisy przypadków pacjentów z CVST z mutacjami protrombiny; jednak ci pacjenci mieli mniej powikłań po leczeniu, w przeciwieństwie do naszych pacjentów. Jeden pacjent był leczony LMWH przez krótki okres, a następnie przeszedł na warfarynę. Dwaj pozostali pacjenci byli leczeni dożylnym UFH, ale nie LMWH.

Oporność na LMWH zaobserwowano również u pacjentów z mutacją czynnika V Leiden, co mogłoby poprzeć jej wspólne cechy z mutacją protrombiny G20210A.

Chociaż żadne randomizowane badania kontrolowane nie doszły do znaczącego wniosku, eksperci preferują LMWH nad UFH w leczeniu CVST. Jednak potrzebne są dalsze badania, aby scharakteryzować odpowiedź pacjentów z CVST i mutacją protrombiny G20210A na LMWH. W przypadku tej mutacji może być wymagana bardziej kontrolowana antykoagulacja z UFH i większa uwaga na terapię aPTT lub anty-Xa.

Podsumowując, ostrożność i ściślejsze monitorowanie odpowiedzi na antykoagulację może być potrzebne podczas stosowania LMWH u pacjentów z CVST z mutacją protrombiny G20210A. Potrzebne są dalsze badania nad opornością lub niepowodzeniem LMWH u pacjentów z dziedziczną trombofilią, wyłącznie u tych z mutacjami protrombiny.

Podsumowanie

Przedstawiony przypadek kliniczny dotyczy 19-letniej pacjentki z zakrzepicą zatok żylnych mózgu (CVST) i zdiagnozowaną mutacją protrombiny G20210A. Pomimo szybkiego rozpoznania i wdrożenia standardowego leczenia heparyną drobnocząsteczkową (LMWH), u pacjentki wystąpiła progresja zakrzepu i powikłania w postaci krwawienia podpajęczynówkowego. Dopiero zmiana terapii na heparynę niefrakcjonowaną (UFH) przyniosła znaczącą poprawę stanu klinicznego. Przypadek ten wskazuje na potencjalną oporność na LMWH u pacjentów z mutacją protrombiny G20210A, która jest drugą najczęstszą dziedziczną trombofilią. Badania wykazują, że mutacja ta zwiększa 10-krotnie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu z populacją ogólną. Obserwacje sugerują konieczność ściślejszego monitorowania skuteczności antykoagulacji u pacjentów z tą mutacją oraz rozważenie UFH jako alternatywnej opcji terapeutycznej w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na LMWH.